Le virus du papillome humain (VPH) est l’infection virale la plus répandue affectant l’appareil reproducteur, la grande majorité des personnes sexuellement actives étant infectées par le virus à un moment donné de leur vie. [10]. Notamment, les maladies bucco-dentaires associées au VPH sont en augmentation, survenant chez les personnes dont le système immunitaire est à la fois intact et affaibli. [11]. Les VPH emploient diverses stratégies pour cibler les voies de signalisation immunitaire [11]. Dans notre étude, nous avons observé une puissante induction d’inflammation par le VPH dans les cellules épithéliales buccales. Il est important de noter que l’IL37 a démontré une capacité significative à atténuer l’inflammation induite par le VPH dans les cellules épithéliales buccales. D’un point de vue mécanique, nos résultats mettent en évidence l’implication essentielle de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR dans la médiation des effets de l’IL37 sur l’inflammation induite par le VPH dans les cellules épithéliales buccales.
Il a été démontré que le VPH 16 induit divers degrés d’inflammation chronique, allant d’une inflammation légère à sévère dans le carcinome épidermoïde de l’oropharynx (OPSCC). [11]. Les HPV E5, E6 et E7 ont été impliqués dans l’apparition de l’inflammation induite par le HPV en régulant positivement l’expression de la cyclooxygénase (COX)-2 et de la prostaglandine (PG) E2, activant ensuite la voie COX-PG. [12]. Des études ont rapporté que les VPH peuvent améliorer l’infiltration de cellules inflammatoires (macrophages et neutrophiles), élever les niveaux de cytokines (IL-6, TNF-α et IL-1β), les niveaux de chimiokines (MCP-1) et les niveaux de molécules d’adhésion cellulaire (ICAM). -1 et VCAM-1) dans le poumon [13]. De plus, les oncogènes E5, E6 et E7 du VPH ont été associés au développement d’une inflammation chronique par divers mécanismes. [14]. De même, dans notre présente étude, nous avons observé que le VPH E6 augmentait significativement l’expression de cytokines, notamment IL18, IL8 et TNFɑ, dans deux types de cellules épithéliales buccales (Fig. 1). Cela suggère que le VPH pourrait contribuer au développement du cancer en modulant l’inflammation.
De plus en plus de preuves indiquent que l’IL-37 est un membre distinctif de la famille des cytokines IL-1, agissant comme un suppresseur naturel des réponses inflammatoires et immunitaires. [15]. Il a notamment été rapporté que l’IL-37 supprime les cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et IL-6) et l’inflammation pulmonaire induite par le COVID-19. [16]. De plus, l’IL-37 est reconnue comme une puissante cytokine anti-inflammatoire ayant une activité antitumorale contre le carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients infectés par le virus de l’hépatite B (VHB). [17]. Dans notre présente étude, nous avons observé que l’IL37 atténuait de manière significative l’inflammation induite par le VPH dans les cellules épithéliales buccales (Fig. 2). Cela concorde avec les découvertes de Wang et al., qui ont rapporté que l’IL-37 inhibait l’expression de STAT3 aux niveaux de l’ARNm et des protéines. [18]. Par conséquent, l’IL37 est susceptible de jouer un rôle crucial dans le contexte de l’inflammation induite par le VPH.
Les voies de signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/Akt et de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (PI3K/AKT/mTOR) jouent un rôle crucial dans diverses activités cellulaires [19]. De plus, cette voie de signalisation a été impliquée dans l’inflammation [20]. Li et coll. rapporté que l’IL-37 induisait l’autophagie dans les cellules de carcinome hépatocellulaire en inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR [9]. Conformément à cela, notre étude a également révélé que l’IL-37 pourrait inhiber la voie PI3K/AKT/mTOR (Fig. 3, 4, 5 et 6). De plus, la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR a été étroitement associée à la carcinogenèse de la tête et du cou provoquée par le VPH. [21]. Il s’est également avéré réguler la diaphonie virus/cellule hôte dans les cellules cancéreuses du col de l’utérus HPV-positives. [22]. Améliorer notre compréhension de la façon dont la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR contribue à l’immortalisation et à la carcinogenèse des cellules transduites par le VPH est crucial pour développer de nouvelles stratégies visant à prévenir et à traiter les cancers induits par le VPH. [23]. Dans notre étude, nous avons démontré que le KD de PI3K, AKT ou mTOR compromettait l’effet suppressif de l’IL37 sur la libération de cytokines induite par le VPH (Fig. 3, 4, 5 et 6). De manière cohérente, dans notre étude précédente, il a été démontré que le VPH induisait de manière significative une inflammation dans les deux types de cellules épithéliales buccales, et que l’IL-37 atténuait l’inflammation induite par le VPH des cellules épithéliales buccales via la régulation de l’autophagie. [8]. Ainsi, nos résultats confortent l’idée selon laquelle l’IL37 supprime l’inflammation induite par le VPH en inhibant la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR.
Les limites de votre travail et esquisser des perspectives futures
Bien que la présente étude ait démontré que l’IL-37 atténuait l’inflammation induite par le VPH des cellules épithéliales buccales via l’inhibition de PI3K/AKT/mTOR. Certaines limitations devraient être résolues dans les études futures. Par exemple, deux types spécifiques de cellules épithéliales buccales peuvent ne pas représenter pleinement l’hétérogénéité des cellules épithéliales buccales in vivo. Différents sous-ensembles de cellules épithéliales buccales, telles que celles provenant d’emplacements anatomiques distincts dans la cavité buccale (par exemple, muqueuse buccale, gencive, épithélium de la langue), pourraient potentiellement présenter des réponses variables à l’infection par le VPH et à la modulation de l’IL-37. Toutes les investigations ont été menées in vitro, qui, bien qu’elles permettent un contrôle précis des variables et des manipulations moléculaires, ne tiennent pas compte du contexte systémique et physiologique du corps humain. Ainsi, à l’avenir, l’exploration devrait viser à valider les résultats in vitro sur des modèles animaux. Le développement de petites molécules agonistes ou activateurs de la fonction de l’IL-37 pourrait être exploré, ainsi que l’utilisation d’inhibiteurs ciblés de la voie PI3K/AKT/mTOR pour optimiser les effets anti-inflammatoires de la cytokine dans le contexte d’une infection par le VPH.