Une étude récente publiée dans la revue Immunologie scientifique rapporté que l’insuffisance cardiaque (IC) favorise la multimorbidité.
Malgré les progrès médicaux, la mortalité par insuffisance cardiaque est considérablement élevée. L’hospitalisation répétée est une caractéristique de l’IC, ce qui suggère que l’IC augmente le risque d’événements futurs et contribue à la multimorbidité. L’inflammation chronique est reconnue comme une caractéristique pathologique commune à la plupart des maladies comportant une multimorbidité. Néanmoins, on ne sait pas clairement si l’IC contribue à l’inflammation chronique et les mécanismes à l’origine de la multimorbidité liée à l’IC.
Étude: L’insuffisance cardiaque favorise la multimorbidité grâce à la mémoire immunitaire innée. Crédit d’image : CalypsoArt/Shutterstock
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les modifications induites par l’HF dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH), leurs descendants monocytes, et leur impact sur le muscle squelettique, le cœur et les reins. Premièrement, ils ont vérifié si les événements cardiaques modifiaient les CSH et avaient un impact sur les fonctions cardiaques. À cette fin, l’IC a été induite chez la souris en appliquant une surcharge de pression via une constriction aortique transversale (TAC) sur le ventricule gauche.
La moelle osseuse (BM) a été prélevée quatre semaines plus tard pour être transplantée chez des souris mortellement irradiées. Une transplantation de BM (BMT) à partir de souris témoins a également été réalisée. Quatre mois plus tard, les souris ayant reçu de la BM provenant de souris HF présentaient une fibrose accrue et une diminution de la fonction cardiaque par rapport à celles ayant reçu de la BM provenant de souris témoins. Ces anomalies étaient plus marquées à six mois.
Ensuite, les chercheurs ont vérifié si la modulation HSC du TAC avait un impact sur le développement et la fonction des macrophages cardiaques. Les CSH à long terme de souris témoins CD45.1 et de souris TAC hétérozygotes CD45.1/CD45.2 ont été co-transplantées dans des souris receveuses CD45.2. Ils ont découvert que les neutrophiles et les monocytes du sang périphérique étaient plus fréquemment dérivés des CSH TAC que des CSH témoins, indiquant un changement myéloïde dans la descendance.
Ce déplacement myéloïde a également été noté dans les cellules du sang périphérique dérivées de TAC BM. Les macrophages cardiaques Ly6Clo CCR2+ étaient plus élevés chez les receveurs de TAC BM, ce qui suggère que les CSH exposées au TAC pourraient probablement se différencier en macrophages CCR2+. Ensuite, des expériences de transplantation compétitive ont indiqué que le TAC module les CSH pour générer plus de macrophages pro-inflammatoires que ceux résidant dans les tissus.
Étant donné que les macrophages résidant dans les tissus protègent le cœur du stress et maintiennent l’homéostasie, ce potentiel modifié des cellules dérivées de TAC HSC peut altérer l’homéostasie et déclencher un remodelage cardiaque. Cela a incité à rechercher si les TAC HSC favorisent d’autres pathologies d’organes. En tant que telle, les réponses aux lésions rénales ont été analysées chez les receveurs de BM provenant de souris TAC, en utilisant un modèle d’obstruction urétérale unilatérale (UUO).
Peu de temps après la réalisation de l’UUO, les macrophages dérivés des monocytes ont présenté un phénotype Ly6Chi pro-inflammatoire. Néanmoins, les macrophages Ly6Clo ont augmenté dans les reins aux jours 2 et 3. De plus, les receveurs de TAC BM ont présenté une fibrose interstitielle et des lésions tubulaires significativement plus graves que les témoins une semaine plus tard. Ensuite, l’équipe a vérifié si les changements induits par l’HF dans les CSH contribuaient à la sarcopénie.
En conséquence, quatre semaines après l’administration de cardiotoxine, les receveurs de TAC BM présentaient des zones transversales de myofibres régénérées plus petites au niveau du site de la blessure que les témoins. Les souris TAC BM présentaient également une régénération et une guérison altérées, avec une fibrose plus importante dans les muscles blessés. En outre, l’équipe a exploré les mécanismes potentiels sous-jacents aux altérations des HSC induites par le TAC.
L’analyse transcriptomique a indiqué que le TAC avait un impact sur l’expression des gènes dans les HSC Lin-Sca1+ cKit+ CD34- CD45.2+ CD48- CD150+ Flt3-. L’analyse de l’accessibilité de la chromatine à l’échelle du génome a montré que le TAC affectait également les épigénomes des CSH. De plus, le séquençage de l’ARN unicellulaire a été effectué sur les HSC CD45.2+ Lin—Sca1+ cKit+ CD34—Flt3-. Cela a révélé neuf sous-populations avec différents niveaux de marqueurs HSC et progéniteurs multipotents.
L’analyse de l’enrichissement des ensembles de gènes a révélé la régulation négative de neuf ensembles de gènes, la signalisation du facteur de croissance transformant (TGF) -β étant l’ensemble de gènes le plus régulé négativement. En outre, l’équipe a observé que les niveaux actifs de TGF-β1 étaient significativement réduits dans la BM une semaine après le TAC. Étant donné que la signalisation TGF-β est essentielle à l’hibernation des HSC, le stress cardiaque peut empêcher l’hibernation en réduisant la signalisation TGF-β.
De manière constante, il y a eu une augmentation continue du nombre de CSH en prolifération après le TAC supprimé par le traitement au TGF-β1. Enfin, les chercheurs ont vérifié si l’inhibition de la signalisation du TGF-β dans les CSH pouvait favoriser l’IC. Ils ont constaté que les effets de l’inhibition sur le transcriptome des CSH étaient similaires à ceux du TAC, ce qui conforte l’idée selon laquelle le TGF-β pourrait, au moins en partie, médier les effets du TAC sur les CSH.
Conclusions
L’étude a mis en évidence que les CSH provenant de souris HF entraînent un dysfonctionnement cardiaque et augmentent la sensibilité des muscles squelettiques et des reins aux agressions directes et indirectes chez les souris receveuses. En outre, les descendants de HSC expérimentés avec le TAC génèrent préférentiellement des macrophages cardiaques exprimant des gènes d’inflammation et de remodelage.
De plus, l’HF a induit une prolifération de CSH et une distorsion myéloïde en réprimant le TGF-β, correspondant à une activité nerveuse sympathique réduite dans le BM. Ensemble, les résultats révèlent que le BM agit comme une plaque tournante pour la réponse au stress en cas d’IC ; Les CSH portent ces souvenirs de stress, contribuant au développement ultérieur de l’IC et de la multimorbidité.
2024-05-28 08:16:00
1716874140
#Linsuffisance #cardiaque #déclenche #multimorbidité #modifiant #les #cellules #souches #révèle #une #étude
