L’obstruction de la protéine IKAROS affaiblit l’activité des cellules tueuses naturelles

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Dans le cadre d’une avancée scientifique qui nous aide à comprendre le câblage interne des cellules immunitaires, des chercheurs de l’Université Monash en Australie ont déchiffré le code derrière IKAROS, une protéine essentielle au développement des cellules immunitaires et à la protection contre les agents pathogènes et le cancer.

Cette recherche disruptive, menée par l’éminent Professeur Nicolas Huntington du Biomedicine Discovery Institute de l’Université Monash, est sur le point de remodeler notre compréhension des réseaux de contrôle génétique et de leur impact sur tout, de la couleur des yeux à la susceptibilité au cancer et à la conception de nouvelles thérapies.

L’étude, dont la publication est prévue dans le prochain numéro de Immunologie naturelle, promet des informations cruciales sur les mécanismes qui nous protègent contre les infections et les cancers. Lorsque le facteur de transcription IKAROS/Ikzf1 a été délibérément obstruée, que ce soit dans les modèles précliniques ou chez les humains, l’activité autrefois puissante des cellules Natural Killer (NK), les guerrières de première ligne de notre système immunitaire, s’est effondrée. La perte de ce facteur de transcription dans les cellules NK a entraîné une dérégulation généralisée du développement et de la fonction des cellules NK, empêchant leur capacité à reconnaître et à tuer les cellules infectées par le virus et à éliminer les cellules tumorales métastatiques de la circulation. Il a été constaté que AIOLOS/Ikzf3 et Helios/Ikzf2, membres apparentés de la famille, compensaient partiellement la perte d’Ikaros. Ainsi, lorsque plusieurs membres de la famille IKZF étaient inhibés, les cellules NK mouraient rapidement. Mécaniquement, AIOLOS et IKAROS se lient et activent directement la plupart des membres de la famille JUN/FOS, facteurs de transcription connus pour leurs rôles essentiels dans le développement de l’embryon humain et la fonction tissulaire.

Cette découverte ouvre la porte à la perspective de nouveaux traitements potentiels contre le cancer. Les cellules NK, notre première ligne de défense contre les agents pathogènes et les menaces internes comme les cancers, pourraient être renforcées par des thérapies améliorant leurs prouesses meurtrières en ciblant la biologie IKAROS et JUN/FOS.

Le professeur Huntington note que les médicaments ciblant IKAROS/AIOLOS ont déjà reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de la Therapeutic Goods Administration (TGA) locale pour le traitement des tumeurs malignes des cellules B « mais jusqu’à présent, nous n’avons pas compris comment ces médicaments Grâce à ces nouvelles informations, il pourrait être possible de développer de nouveaux médicaments ciblant ces complexes, qui pourraient offrir une pharmacologie et un indice thérapeutique différenciés pour le traitement des maladies », a-t-il déclaré.

Sur ce plan important, l’équipe du professeur Huntington a pu montrer qu’IKAROS jouait un rôle conservé dans les cellules B saines et donc potentiellement dans les cancers à cellules B.

« Bien que les médicaments ciblant IKZF1/3 soient approuvés pour les tumeurs malignes des cellules B, diriger ces médicaments vers des types de cellules spécifiques chez l’homme ou élaborer des médicaments spécialisés pour ces familles de facteurs de transcription pourrait nécessiter une autre décennie de développement clinique et médicamenteux rigoureux. Si cela est stratégiquement et commercialement viable, cela pourrait ouvrir la voie à une nouvelle ère de progrès médicaux », a déclaré le professeur Huntington.

Référence: Goh W, Sudholz H, Foroutan M et al. IKAROS et AIOLOS régulent directement les complexes transcriptionnels AP-1 et sont essentiels au développement des cellules NK. Nat Immunol. 2024. est ce que je: 10.1038/s41590-023-01718-4

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