Traitement avec InnoCare Pharma orélabrutinib – un inhibiteur expérimental de l’enzyme tyrosine kinase de Bruton (BTK) – a entraîné une réduction significative des nouvelles lésions cérébrales actives chez les personnes atteintes de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).
C’est selon les résultats d’une analyse intermédiaire de 12 semaines d’un essai mondial de phase 2 testant l’innocuité et l’efficacité de l’orelabrutinib pour la sclérose en plaques (SEP).
“L’objectif principal de détecter une réduction significative du nombre cumulé de nouveaux [brain] lésions à la semaine 12 par rapport au placebo a été atteint dans les trois groupes de traitement actif », InnoCare dit dans un communiqué de presse de l’entreprise décrivant ses faits saillants de l’année dernière.
Cette découverte signifie que l’essai a atteint son objectif principal, à savoir “soutenir le développement ultérieur” de l’orélabrutinib pour la SEP, a noté la société.
Une lecture complète des données de l’essai sur 24 semaines et des plans pour une étude de phase 3 sont attendus au cours de l’année à venir, a annoncé InnoCare dans son Présentation des résultats annuels 2022.
Les résultats d’un essai de 12 semaines soutiennent le développement de l’orélabrutinib pour la SEP
L’orélabrutinib est une petite molécule orale qui cible la BTK, une enzyme importante pour l’activation des populations de cellules immunitaires impliquées dans la SEP, à savoir les lymphocytes B et les macrophages.
Les lymphocytes B sont les cellules immunitaires circulantes responsables de la production d’anticorps, y compris ceux qui sont autoréactifs et qui sont à l’origine de la SEP. Les macrophages donnent naissance à la microglie, les cellules immunitaires du cerveau dont l’activation est censée contribuer à la maladie neurodégénérative.
En empêchant leur activation, l’orélabrutinib devrait atténuer l’inflammation et ralentir la progression de la SEP.
Un certain nombre d’autres inhibiteurs de la BTK sont à l’étude dans la SEP – y compris le tolébrutinib de Sanofi, l’évobrutinib de Merck KGaA et le fénebrutinib de Genentech – mais InnoCare pense que l’orélabrutinib peut avoir certains avantages par rapport aux autres inhibiteurs.
Par exemple, l’orélabrutinib semble être plus sélectif pour BTK, avec plus de 90 % d’inhibition de l’enzyme et aucun blocage d’autres enzymes similaires. Il a également un profil pharmacologique favorable et semble se lier à une plus grande proportion d’enzymes BTK dans le sang que d’autres inhibiteurs similaires. Cela pourrait permettre au médicament d’être administré une fois par jour à faible dose.
De plus, l’orélabrutinib est capable de traverser la barrière sélective qui sépare le cerveau de la circulation sanguine, et ainsi de pénétrer facilement dans le tissu cérébral.
La société pense que ces propriétés permettront d’obtenir un inhibiteur de BTK avec une sécurité améliorée et une efficacité élevée – et souligne maintenant les résultats positifs de son analyse d’essai.
Le Essai de phase 2 (NCT04711148) a été lancé en 2021 et implique 160 adultes atteints de SEP-RR, âgés de 18 à 55 ans, qui ont eu au moins une rechute au cours des deux années précédant leur dépistage pour cette étude.
Les participants ont été recrutés sur des sites aux États-Unis, en Chine, en Pologne et en Ukraine. Chacun a été assigné au hasard pour recevoir un placebo ou l’une des trois doses d’orélabrutinib – 50 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour.
Ceux sous orélabrutinib ont reçu leur dose assignée pendant 24 semaines (environ six mois), tandis que les patients traités par placebo sont passés à la dose de 50 mg une fois par jour après 12 semaines, soit environ trois mois.
Après avoir terminé l’essai principal, les participants peuvent entrer dans une phase d’extension en ouvert, au cours de laquelle tous recevront de l’orélabrutinib pendant deux ans. Cela permettra un total de 120 semaines de traitement (27 mois) pour ceux qui ont initialement reçu de l’orélabrutinib.
L’objectif principal de l’essai est d’évaluer le nombre de nouvelles lésions cérébrales avec inflammation active après 12 semaines. Les objectifs secondaires incluent la sécurité et les taux de rechute après 120 semaines.
Maintenant, une analyse intermédiaire menée au bout de 12 semaines a révélé que l’orélabrutinib entraînait des réductions significatives et dépendantes de la dose du fardeau des lésions par rapport à un placebo. Plus précisément, les patients ayant reçu une seule dose quotidienne de 50 mg ont présenté une réduction relative de 71,1 % des lésions, tandis que ceux ayant reçu deux doses de 50 mg ont présenté une réduction de 80,8 %.
La plus grande baisse relative a été observée chez ceux ayant reçu la dose quotidienne de 80 mg, ces participants développant 92,1 % de nouvelles lésions en moins que ceux sous placebo.
L’objectif principal consistant à détecter une réduction significative du nombre cumulé de nouveaux [brain] lésions à la semaine 12 par rapport au placebo a été atteint dans les trois groupes de traitement actif.
Ce profil fait de l’orélabrutinib une thérapie potentielle de premier ordre, selon InnoCare. En comparaison, la société a rapporté que le tolébrutinib (60 mg par jour) a entraîné une réduction de 85 % des lésions actives après 12 semaines dans un essai clinique, tandis que l’évobrutinib (75 mg par jour) a entraîné une réduction de 70 %.
Le traitement expérimental se comparait également favorablement à d’autres traitements de la SEP qui ont un mécanisme d’action différent – bien que, étant donné que la conception de chaque essai clinique est différente, des comparaisons directes ne peuvent pas être faites.
L’orélabrutinib est également à l’étude pour d’autres maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé et trouble du spectre de la neuromyélite optiqueainsi que les cancers associés aux lymphocytes B.
Il a été approuvé en Chine pour certains types de cancer en 2020.
