Crédit : Auteurs fournis
L’importance de la mémoire ne peut être surestimée ; elle constitue la majorité de nos expériences en tant qu’êtres humains – l’ensemble de nos joies et de nos souffrances, le conflit entre nos idéologies communes et individuelles, notre compréhension de l’histoire.
Eschyle, un ancien tragédien grec, a dit un jour : « La mémoire est la mère de toute sagesse. » Maintenant, imaginez le perdre. Sans une compréhension du passé, nous ne pouvons pas fonctionner dans le présent ni penser à l’avenir. Sans nous souvenir de ce que nous avons fait hier, comment pouvons-nous planifier demain ? C’est la réalité des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer (MA).
Pour savoir si l’ère des déceptions en R&D peut être confinée au passé et comprendre ce que l’avenir nous réserve, nous avons discuté avec plusieurs experts AD.
Jayne Hornung, directrice clinique chez MMIT, une société Norstella.
Sam Clark, PDG et co-fondateur de Terran Biosciences.
Paul Song, PDG de NKGen Biotech.
Chris Ward, CSO et co-fondateur de StrataStem
Ashley Barnes, CSO chez Axol Bioscience
Howard Fillit, CSO et co-fondateur de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation
JH : Une étude de Penn Médecine se distingue par son potentiel à changer notre approche de la MA et d’autres démences. L’étude, qui en est actuellement au stade préclinique, a montré une inversion des symptômes de la MA chez la souris grâce au phénylbutyrate (PBA), un composé déjà sur le marché pour une condition métabolique différente. Ce qui distingue cette étude, c’est la capacité du PBA à traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique. Bien qu’il soit crucial de reconnaître les défis à venir dans la traduction des résultats des souris aux patients humains, l’étude présente une voie unique pour une intervention thérapeutique future. Inverser la progression de la maladie pourrait-il être une réalité tangible ? Avec des améliorations dans ce domaine : éventuellement.
SC : Malgré les approbations controversées d’Aduhelm en 2021 et de Leqembi en 2023, je pense que les revers constants des essais de médicaments ciblant la bêta-amyloïde ont incité les développeurs de médicaments à explorer des voies alternatives. En examinant le lien entre la toxicité de la bêta-amyloïde et de la protéine tau, il est possible d’intervenir efficacement et d’arrêter la progression de la neuroinflammation et de la dégénérescence. Personnellement, je pense qu’une signalisation altérée de la noradrénaline pourrait être le « chaînon manquant » dans la cascade bêta-amyloïde/tau ; les preuves disponibles sont convaincantes.
PS : Bien que l’accent principal du traitement de la MA ait été centré sur la réduction des plaques amyloïdes, les résultats obtenus jusqu’à présent ont produit des effets cliniques modestes dans les premiers stades de troubles cognitifs légers. Et bien qu’aucune amélioration cognitive n’ait été observée, il y a eu une réduction statistique du taux de progression par rapport au placebo. Le traitement actuel, cependant, n’a pas été sans inconvénients puisque 25 à 37 pour cent des patients recevant des anticorps ciblant l’amyloïde récemment approuvés ont développé des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (telles qu’un gonflement ou un saignement cérébral).
La simple élimination des protéines amyloïdes ne suffit pas. Aujourd’hui, il est de plus en plus reconnu que d’autres protéines, telles que la p-tau et l’alpha-synucléine, contribuent également à la pathologie de la MA, provoquant une neuroinflammation en aval. Pour moi, je pense que de plus en plus d’entreprises se concentrent sur des méthodes permettant d’éliminer ces protéines supplémentaires et/ou d’atténuer la neuroinflammation. Pendant ce temps, d’autres se concentrent sur la réparation des neurones endommagés ou sur la promotion de la croissance neuronale.
CW : Si nous voulons faire avancer le taux d’échec de 99,6 pour cent dans la découverte de médicaments contre la maladie d’Alzheimer, nous avons besoin de modèles plus pertinents pour l’humain. Bien que les modèles animaux aient offert certaines informations, il existe encore un écart translationnel. Après tout, les souris ne contractent pas la MA. L’adoption croissante de modèles AD humains basés sur l’iPSC constitue une perspective d’avenir passionnante à cet égard. Poussés par la FDA Modernization Act 2.0, les chercheurs peuvent désormais utiliser des cellules dérivées de patients pour sonder les mécanismes de la maladie, ce qui, espérons-le, mènera ensuite à tester des thérapies potentielles.
HF : L’émergence d’anticorps monoclonaux ciblant l’amyloïde représente un développement important dans la MA, car ces médicaments constitueront la première classe de traitements modificateurs de la maladie pour les patients. Ces nouveaux anti-amyloïdes ont le potentiel d’être adoptés plus largement par les patients éligibles, mais la question la plus urgente est : deviendront-ils la norme de soins ou non ? Je pense que ces monoclonaux finiront par devenir la norme de soins, mais si l’on considère les diverses autres perspectives de traitement, nous commençons à redéfinir la norme de soins traditionnelle pour la maladie d’Alzheimer. Par exemple, nous pouvons désormais combiner les traitements existants par inhibiteurs de la cholinestérase utilisés pour le traitement symptomatique avec les anticorps monoclonaux disponibles. La prochaine phase pour les médicaments anti-amyloïdes est l’administration sous-cutanée, qui réduit les charges économiques et temporelles pour les patients, et est déjà explorée par de grandes sociétés pharmaceutiques. Cela constituerait une amélioration majeure par rapport aux méthodes de livraison actuelles qui nécessitent des visites bihebdomadaires dans les centres de perfusion.
Je dois noter que, bien que ces anticorps monoclonaux éliminent les plaques amyloïdes sur le cerveau, ils ne ralentissent que le taux de déclin cognitif d’environ 30 %, ce qui les rend modestement efficaces. Par conséquent, l’orientation du développement de médicaments a évolué, passant du ciblage principal de la pathologie amyloïde ou tau à l’étude des mécanismes plus larges liés à la biologie du vieillissement. Cela inclut l’exploration d’autres voies associées au vieillissement, telles que l’inflammation, l’échec de l’autophagie, le dysfonctionnement vasculaire, les perturbations métaboliques, etc. Par exemple, des médicaments comme les agonistes du GLP-1 sont étudiés pour lutter contre la résistance à l’insuline et garantir une bonne utilisation du glucose dans le cerveau, ce qui est crucial compte tenu des besoins énergétiques élevés du cerveau. La future prise en charge de la MA impliquera une combinaison de traitements symptomatiques et de médicaments ciblant les différentes voies du vieillissement, aboutissant à une approche de médecine personnalisée basée sur des profils de biomarqueurs individuels, comme dans le cas du cancer.
JH : Nous espérons que la création du Chemin critique pour la maladie d’Alzheimer (CPAD) inspirera un changement dans la méthodologie de recherche actuelle. Cette initiative favorise le partage d’informations entre les sociétés pharmaceutiques, les organisations à but non lucratif et les conseillers gouvernementaux. Bien entendu, les avantages du partage de données sont évidents, mais cette approche pourrait également réduire le temps et les ressources généralement nécessaires à la R&D. Si nous voulons progresser en tant qu’industrie et développer les meilleures options de traitement possibles pour les patients, briser les silos traditionnels et secrets de l’industrie est un moyen d’augmenter notre production thérapeutique.
SC : Je crois qu’il existe un potentiel de R&D inexploité important dans les candidats thérapeutiques qui ont peut-être été négligés ou interrompus dans leur développement pour d’autres conditions médicales ; en d’autres termes, de nombreuses thérapies prometteuses existent peut-être déjà, mais n’ont pas été adaptées de manière appropriée pour répondre à des conditions spécifiques. Prenez par exemple le « chaînon manquant » de la noradrénaline mentionné ci-dessus dans la cascade bêta-amyloïde/tau. Des études précliniques ont montré des résultats convaincants avec l’idazoxan, un antagoniste des récepteurs adrénergiques alpha 2 précédemment étudié pour la schizophrénie et la maladie de Parkinson et qui fait à nouveau l’objet d’essais sur l’homme. L’idazoxan a démontré sa capacité à perturber l’activation bêta-amyloïde de la cascade tau, à ralentir la progression de la pathologie bêta-amyloïde et à normaliser la fonction cognitive dans les modèles de souris AD. Améliorer de nouveaux médicaments comme l’idazoxan, qui ont fait l’objet d’essais cliniques pour d’autres pathologies, constitue une stratégie intéressante. Ces médicaments sont bien compris en termes de sécurité et de tolérabilité, c’est donc essentiellement une longueur d’avance.
PS : Vous devrez me pardonner mon indulgence, mais je suis naturellement très enthousiasmé par mon propre travail. Mon équipe et moi avons découvert que nous pouvons développer et activer les cellules NK des patients pour traverser la barrière hémato-encéphalique via une simple intraveineuse périphérique et éliminer les protéines amyloïdes, p-tau et alpha-synucléine. Cette approche a réussi à réduire la neuroinflammation sans aucun effet secondaire lié au traitement.
UN B: Je suis enthousiasmé par le concept de modèles « d’essais cliniques en boîte » (CTIAD), utilisant des échantillons provenant d’une cohorte importante et diversifiée de patients atteints de MA pour construire un modèle de maladie in vitro à l’échelle d’une cohorte. Ce modèle pourrait éventuellement être utilisé pour identifier des biomarqueurs clés et appliqué à la stratification des patients, permettant aux chercheurs de tester de nouvelles thérapies potentielles sur le modèle CTIAD pour identifier les meilleurs répondeurs.
HF : Parmi les différents développements innovants en cours, deux me paraissent particulièrement prometteurs. Tout d’abord, environ 28 % des nouveaux médicaments en développement ciblent l’inflammation. Nous savons que de nombreuses personnes ont des plaques amyloïdes dans le cerveau sans présenter de symptômes cliniques, et la recherche nous amène à croire que la présence d’inflammation autour de ces plaques est fortement corrélée au déclin cognitif. Par conséquent, lutter contre l’inflammation pourrait potentiellement ralentir considérablement la progression de la maladie. Deuxièmement, les interventions métaboliques suscitent également un intérêt croissant. Par exemple, le sémaglutide, agoniste du GLP-1, est actuellement étudié dans le cadre d’essais cliniques sur la MA. Il existe un optimisme prudent quant à son efficacité potentielle, et je pense qu’il y a des chances raisonnables qu’il s’avère bénéfique pour les patients.
JH : En tant que petite-fille de deux personnes qui ont succombé à la MA à une époque où notre arsenal thérapeutique se limitait à la mémantine (Namenda) et au donépézil (Aricept), je suis encouragée par les progrès que nous avons réalisés dans la lutte contre cette maladie au cours des deux dernières décennies. Au cours de cette période, nous avons fait de grands progrès dans une meilleure compréhension de la pathologie, de la génétique et de l’impact des facteurs liés au mode de vie. Au cours des 20 prochaines années, nous avons une chance de développer des thérapies capables de stopper efficacement, voire d’inverser la progression de la MA. Cela améliorera non seulement la qualité de vie des patients et de leurs familles, mais pourrait également ouvrir la voie à notre objectif ultime : un remède.
SC : J’imagine un avenir dans lequel la MA ressemble davantage à un cancer traitable qu’au déclin lent, dévastateur et inévitable auquel les patients sont confrontés aujourd’hui. Entre les innovations dans le diagnostic de la pathologie de la MA et dans le développement de traitements ciblant efficacement les mécanismes à l’origine de la maladie, il n’est pas invraisemblable de croire que nous pouvons en arriver là. Avec des outils de diagnostic plus définitifs et accessibles, les prestataires pourraient dépister, diagnostiquer et intervenir dans la MA avant un déclin cognitif sévère. Des traitements qui stoppent, voire inversent, ses mécanismes et symptômes pathologiques pourraient combler encore davantage cette lacune.
CW : La DA devrait tripler d’ici 2050, avec un coût mondial de plus de 9 000 milliards de dollars. Pour faire face à ces chiffres croissants, la découverte de médicaments devra s’attaquer à l’hétérogénéité clinique et moléculaire importante qui a entravé les progrès jusqu’à présent. Je pense que la recherche in vitro et les études cliniques dévoileront des panels de biomarqueurs et de facteurs de susceptibilité, qui pourront ensuite être utilisés pour faciliter un diagnostic plus précoce et développer des traitements plus ciblés pour des cohortes de patients spécifiques.
HF : Grâce à des biomarqueurs tels que des scintigraphies cérébrales et des analyses de sang, nous avons acquis une meilleure compréhension de la phase préclinique de la maladie, au cours de laquelle la pathologie (plaques et enchevêtrements) peut s’accumuler bien avant l’apparition des symptômes, généralement environ 20 ans avant l’apparition de la maladie. Cette lacune offre une fenêtre critique pour l’intervention et la prévention. En tirant parti des biomarqueurs, nous pouvons identifier les individus en phase pré-symptomatique et mener des essais cliniques visant à prévenir ou à retarder le déclin cognitif. Des études indiquent que même un modeste délai de cinq ans dans l’apparition de la MA pourrait réduire de moitié le nombre de cas.
À l’avenir, j’anticipe une augmentation des essais de prévention qui utiliseront de nouveaux médicaments et leurs biomarqueurs correspondants ainsi que des interventions validées sur le mode de vie qui ont montré leur efficacité dans la prévention du déclin cognitif. À l’instar des approches de gestion des maladies cardiaques, nous adopterons une stratégie globale impliquant une combinaison d’interventions liées au mode de vie et de traitements sur mesure qui s’attaquent aux facteurs de risque individuels.
2024-05-20 12:51:05
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