Maladies du squelette chez l’enfant : pour les étudier, un modèle osseux 3D

Malformations du squelette et du crâne, petite taille, dysfonctionnement de divers organes et retards cognitifs : ce ne sont là que quelques-uns des problèmes qui touchent les enfants qui souffrent du syndrome de Hurler, la plus grave des maladies rares appelées mucopolysaccharidose. Dans cette optique, des chercheurs de la Fondation Tettamanti et de l’Université Sapienza de Rome ont utilisé des cellules souches squelettiques prélevées sur des patients pour recréer pour la première fois une reproduction tridimensionnelle de tissu cartilagineux et osseux humain. L’objectif était de mieux comprendre les mécanismes pathologiques à l’origine de l’ossification incorrecte caractéristique de cette maladie. Les résultats ont été publiés par la revue scientifique internationale JCI Insight.

Syndrome de Hurler et génétique

Le syndrome de Hurler est la forme la plus grave de mucopolysaccharidose de type 1, une maladie héréditaire rare qui touche un enfant sur 100 000 en Europe. Les personnes touchées possèdent deux copies mutées du gène Idua, ce qui entraîne l’absence d’une enzyme ayant pour fonction de dégrader certaines chaînes de sucre, appelées glycosaminoglycanes. Ce défaut entraîne une accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes (structures cellulaires responsables de la dégradation des molécules), ce qui endommagerait divers organes et tissus comme les os. Les symptômes apparaissent peu après la naissance, évoluent et, en l’absence de traitement, peuvent entraîner la mort dès l’adolescence en raison de complications cardiovasculaires et respiratoires.

Les études réalisées sur des modèles animaux expérimentaux de mucopolysaccharidose sont difficiles à confirmer chez les patients humains, car il n’est pas conseillé de réaliser des biopsies osseuses dans des tissus squelettiques en croissance chez les patients pédiatriques. Il est donc nécessaire de trouver des systèmes expérimentaux basés sur des cellules humaines qui reproduisent les différentes phases de formation du cartilage. D’où la volonté d’un groupe conjoint de différents instituts de recherche de développer en laboratoire un « organoïde » (modèle cellulaire humain simulant des tissus réels) à partir des cellules souches squelettiques des patients, afin de reproduire leurs caractéristiques. « Ces cellules ont généré du cartilage qui s’est ensuite transformé en tissu osseux et en moelle osseuse dans le modèle tridimensionnel. Il a été observé que l’organoïde présentait des altérations importantes par rapport aux sujets sains. Il est en effet essentiel de développer des modèles pour étudier les maladies rares étant donné la difficulté d’obtenir et donc d’analyser des échantillons de tissus, notamment issus de patients pédiatriques”, expliquent-ils. Marta SérafiniFondation Tettamanti de l’IRCCS San Gerardo dei Tintori de Monza e Mara RiminucciDépartement de médecine moléculaire, Université Sapienza de Rome, tous deux auteurs de l’ouvrage.

Le processus de formation osseuse, dans des conditions non pathologiques, implique un passage intermédiaire du cartilage (processus appelé ossification endochondrale). Grâce au modèle cellulaire osseux de la maladie rare, les chercheurs ont pu observer les différentes phases d’agrégation cellulaire et de différenciation cartilagineuse. En particulier, dans les dernières étapes de la maturation, des changements structurels sont apparus qui ont compromis la capacité du cartilage à achever sa maturation et à se remodeler en os et en moelle osseuse. D’où la première démonstration que les mutations du gène Idua influencent négativement la plasticité du cartilage et d’autres phases critiques des processus d’ossification. “La recherche – concluent les auteurs – représente une première étape importante pour approfondir l’étude de cette pathologie, évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques et, en perspective, d’autres maladies génétiques rares avec atteinte squelettique”.