Une étude de Northwestern Medicine a identifié un mécanisme moléculaire qui aide à réguler la progression du cancer de la prostate résistant à la castration, selon les résultats publié dans la revue Oncogène.
Des enquêteurs dirigés par Jindan Yu, MD, PhDProfesseur de Médecine dans la division de Hématologie et oncologie et de Biochimie et génétique moléculaireont découvert que la régulation à la baisse de la protéine FOXA1 régule l’hypoxie, ou le manque d’oxygène, dans les tumeurs cancéreuses de la prostate et favorise la progression tumorale.
“La fonction de FOXA1 dans l’inhibition de la plasticité de la lignée est importante car ce sont les métastases et la résistance aux médicaments du cancer de la prostate résistant à la castration qui tuent le patient”, a déclaré Yu.
Lourdes Brea, étudiante en quatrième année du Driskill Graduate Program in Life Sciences (DGP), était le co-premier auteur de l’étude.
Le cancer de la prostate est la deuxième cause de mortalité liée au cancer chez les hommes aux États-Unis. Bien que des options de traitement telles que la radiothérapie et l’hormonothérapie soient disponibles et efficaces pour traiter le cancer à un stade précoce, de nombreux patients développent une résistance au traitement et évoluent vers une résistance métastatique à la castration. cancer de la prostate (CRPC).
Les options de traitement actuelles du CPRC offrent des avantages limités aux patients et peu d’études ont étudié les mécanismes moléculaires de l’hypoxie sous-jacente à la progression du CPRC, ce qui est crucial pour développer des thérapies ciblées efficaces.
Des travaux récents du laboratoire Yu et d’autres ont découvert que FOXA1 devient régulé à la baisse dans les métastases du cancer de la prostate, suggérant que FOXA1 pourrait jouer un rôle suppresseur de tumeur dans le CPRC.
Dans la présente étude, Yu et ses collaborateurs visaient à déterminer si la régulation à la baisse de FOXA1 contrôle la programmation hypoxique dans le microenvironnement de la tumeur de la prostate et contribue à la progression du cancer.
En effectuant in vitro analyse des lignées cellulaires du cancer de la prostate, les chercheurs ont découvert que FOXA1 se lie à la protéine HIF1A, inhibant son expression. À son tour, HIF1A aide à réguler l’expression des gènes de l’hypoxie induite par la perte de FOXA1.
De plus, grâce à HIF1A, la régulation à la baisse de FOXA1 favorise l’infiltration de macrophages dans le microenvironnement tumoral, ce qui aide la tumeur à devenir immunosuppressive et augmente l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate.
“Lorsque les macrophages sont recrutés dans la tumeur, ils peuvent en fait contrarier la fonction des lymphocytes T et altérer la réponse immunitaire, ce qui est mauvais”, a déclaré Yu.
Les résultats indiquent que FOXA1 est un acteur clé dans la régulation des microenvironnements tumoraux hypoxiques dans le CPRC et dans la promotion globale de la progression du cancer de la prostate. Maintenant, l’équipe de Yu étudie le rôle de FOXA1 dans la régulation de la réponse immunitaire chez in vivo modèles de cancer de la prostate.
“Nous ne sommes respectivement pas d’accord avec les personnes sur le terrain suggérant de cibler thérapeutiquement FOXA1, car cela peut entraîner une plasticité de la lignée, une hypoxie et une progression du CRPC. Nous pensons que vous devriez vraiment cibler les programmes de transition épithéliale-mésenchymateuse et d’hypoxie causés par la perte de FOXA1 pour prévenir ou traiter le CRPC », a déclaré Yu.
Référence: Wang X, Brea L, Lu X, et al. FOXA1 inhibe les programmes d’hypoxie par la répression transcriptionnelle de HIF1A. Oncogène. 2022:1-12. est ce que je: 10.1038/s41388-022-02423-6
