Une nouvelle étude a montré pour la première fois comment la protéine PCSK9 décompose les récepteurs du cholestérol, une étape clé pour découvrir les mécanismes qui sous-tendent les maladies cardiovasculaires ainsi que certains cancers. L’étude est publiée dans Métabolisme moléculaire.
Cholestérol et PCSK9
Les lipoprotéines de basse densité, ou LDL, peuvent entraîner une accumulation de cholestérol dans les artères, ce qui peut à son tour entraîner l’athérosclérose – un durcissement et un rétrécissement des artères – ainsi que des maladies cardiaques.
Les récepteurs LDL (LDLR) se lient aux molécules LDL et à leur cholestérol associé (LDLc), les collectant et les internalisant, principalement dans les cellules hépatiques. Le LDL intériorisé est capturé dans la cellule, et le LDLR est ensuite transporté vers la surface cellulaire pour collecter plus de molécules de LDL.
Les dysfonctionnements du LDLR peuvent conduire à hypercholestérolémie familiale, une condition qui provoque des niveaux exceptionnellement élevés de LDL dans le sang. Cependant, quelques rares cas d’hypercholestérolémie familiale ont également été liés à une protéine appelée proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9).
PCSK9 était découvert en 2003 dans le laboratoire de Nabil G. Seidah, professeur de médecine à l’Université de Montréal. PCSK9 se trouve dans la circulation sanguine où il se lie au LDLR – cependant, au lieu de permettre au LDLR de revenir à la surface cellulaire après son intériorisation, le LDLR est dégradé, l’empêchant de retourner à la surface de la cellule pour collecter les LDL.
Des traitements ont été développés récemment qui soit altèrent la fonction de PCSK9, soit réduisent ses niveaux dans le sang, limitant ainsi la dégradation du LDLR. Cela peut entraîner une baisse du LDLc de plus de 60% par rapport à d’autres médicaments hypocholestérolémiants tels que les statines.
Dans la présente étude, Seidah et ses collègues ont étudié plus en détail les fonctions de PCSK9, découvrant le mécanisme par lequel PCSK9 dégrade le LDLR.
PCSK9 comme cible médicamenteuse potentielle
Les chercheurs ont analysé la structure de PCSK9, révélant comment il forme un complexe aux côtés de trois autres protéines : LDLR, la protéine 1 associée à la cyclase (CAP1) et l’antigène C des leucocytes humains (HLA-C).
HLA-C se trouve à l’extérieur des cellules et agit dans le cadre du système immunitaire, aidant à reconnaître le « soi » des cellules « non-soi » et stimulant les lymphocytes T qui combattent les tumeurs. Il joue également un rôle clé dans la direction du complexe protéique PCSK9 vers les lysosomes de la cellule – des organites liés à la membrane contenant des enzymes digestives – pour sa destruction. De plus, PCSK9 peut aider les capacités de lutte contre les tumeurs de HLA-C en augmentant le nombre de molécules HLA-C à la surface des cellules.
Les chercheurs espèrent que les informations recueillies sur la fonction de PCSK9 à partir de cette étude révolutionnaire pourront conduire au développement d’inhibiteurs capables de bloquer les interactions négatives avec le LDLR et le HLA-C, qui pourraient potentiellement être utilisés pour aider à traiter les maladies cardiovasculaires et le cancer.
Référence: Fruchart Gaillard C, Ouadda ABD, Ciccone L, et al. Interactions moléculaires de PCSK9 avec un nanocorps inhibiteur, CAP1 et HLA-C : Régulation fonctionnelle des niveaux de LDLR. Mol. Métab. 2023;67:101662. est ce que je: 10.1016/j.molmet.2022.101662
Cet article est une reprise d’un communiqué de presse émis par le Université de Montréal. Le matériel a été modifié pour la longueur et le contenu.
