Minimiser les retombées d’une mort cellulaire explosive pourrait ralentir l’inflammation et la propagation du cancer

BUFFALO, NY — Des recherches suggèrent que l’une des nombreuses façons dont le cancer peut se propager est une forme explosive de mort cellulaire connue sous le nom de nécroptose.

Cette autodestruction régulée élimine les cellules cancéreuses et autres cellules malades du corps, mais sa méthode volatile – la membrane cellulaire éclate, libérant des substances inflammatoires dans les tissus voisins et dans la circulation sanguine – peut en réalité aider le cancer à métastaser.

Aujourd’hui, des scientifiques de l’Université de Buffalo ont révélé le mécanisme à l’origine de cette explosion cellulaire et, surtout, comment la minimiser.

Leurs études antérieures suggèrent des ruptures cellulaires lors de la nécroptose via une accumulation d’acides gras toxiques sur la membrane. Dans une nouvelle étude publiée en avril dans Biologie Chimique, une revue de la Royal Society of Chemistry, ils ont inhibé un producteur d’acides gras et d’autres lipides, appelés protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP). Cela a permis de maintenir les cellules plus intactes et de réduire leur mortalité.

«Nous savions que les lipides s’accumulaient et qu’ils étaient toxiques», explique G. Ekin Atilla-Gokcumen, professeur émérite Dr Marjorie E. Winkler et présidente associée du département de chimie de l’UB, au sein du Collège des arts et des sciences. « Ce que nous avons appris maintenant, c’est que l’activation du SREBP provoque ces accumulations toxiques, et si nous pouvons cibler le SREBP, nous pouvons réduire la perméabilisation membranaire et la nécroptose. »

La recherche pourrait jeter les bases d’un traitement futur contre le cancer lié aux lipides, car la réduction de l’accumulation d’acides gras pendant la nécroptose pourrait réduire la libération de molécules pro-inflammatoires qui propagent le cancer.

“Nous espérons que l’acquisition d’une compréhension fondamentale de l’accumulation de lipides au cours de la nécroptose pourrait à terme inspirer le développement de stratégies thérapeutiques contre les toxicités liées aux lipides lors de la mort cellulaire”, déclare le premier auteur de l’étude, Daniel Lu, qui a obtenu son doctorat en chimie à l’UB plus tôt cette année. .

La recherche a été dirigée par Atilla-Gokcumen, PhD. D’autres contributeurs étaient Omer Gokcumen, PhD, professeur de sciences biologiques au Collège des Arts et des Sciences, et Laura R. Parisi, qui a obtenu son doctorat en chimie à l’UB en 2019.

Le laboratoire d’Atilla-Gokcumen se concentre sur les lipides – une large gamme de composés comprenant des graisses – et sur leur impact sur la fonction cellulaire.

Il y a environ huit ans, elle et son équipe ont observé que les cellules humaines et animales soumises à la nécroptose produisaient davantage de lipides. Plus précisément, une classe inhabituelle de lipides appelés acides gras à très longue chaîne.

“Nous avons pensé qu’il devait y avoir une raison à cela”, explique Atilla-Gokcumen.

Après avoir documenté le lien entre les acides gras à très longue chaîne et la perméabilisation des membranes, ils se sont intéressés en premier lieu à la manière dont les acides s’accumulent. En utilisant une technique appelée transcriptomique, ils ont découvert que les gènes cibles du SREBP étaient régulés positivement pendant la nécroptose, ce qui suggère qu’ils en étaient responsables.

Pour confirmer cela, les scientifiques ont traité les cellules cancéreuses du côlon avec un activateur à petites molécules SREBP, puis ont induit une nécroptose, ce qui a entraîné une multiplication par trois des acides gras. Par conséquent, les membranes se sont affaiblies encore plus que dans la nécroptose ordinaire, ce qui s’est manifesté par la libération d’un marqueur inflammatoire, et davantage de cellules sont mortes.

Ils ont également injecté de la bétuline dans les cellules cancéreuses, ce qui rend le SREBP moins actif, et ont à nouveau induit une nécroptose. Cela a renforcé la membrane, comme en témoigne une baisse de 40 % de l’iodure de propidium, une molécule fluorescente qui permet de différencier les membranes intactes et perméables. De plus, 85 % des cellules traitées à la bétuline ont survécu, contre seulement 50 % des cellules du groupe témoin subissant une nécroptose.

Les scientifiques ont également utilisé d’autres méthodes pour désactiver le SREBP pendant la nécroptose, et ont de nouveau trouvé le même résultat : moins d’acides gras, une rupture de membrane plus petite et une meilleure survie cellulaire.

“Cette découverte est cruciale”, déclare Lu. “Cela suggère qu’un mécanisme en amont qui régule la production de lipides pendant la nécroptose a été identifié pour la première fois.”

Parmi les traitements potentiels contre le cancer, la nécroptose est considérée comme une arme à double tranchant, explique Atilla-Gokcumen.

Certains scientifiques le considèrent comme une solution de sécurité pour tuer les cellules cancéreuses résistantes à la mort cellulaire la plus courante et la moins volatile connue sous le nom d’apoptose. Il existe même des preuves que la libération nécroptotique de molécules inflammatoires peut combattre le cancer, car l’inflammation attire les cellules immunitaires vers la scène.

Cependant, l’inflammation peut également favoriser la progression du cancer. La libération de matériaux intracellulaires, tels que des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires, peut favoriser à la fois la création et la propagation de tumeurs.

“L’inflammation peut déclencher une cascade d’événements qui finissent par nous rendre encore plus malades”, explique Atilla-Gokcumen.

Son laboratoire a depuis rédigé un autre article, disponible sous forme de préimpression sur bioRxiv, sur la manière dont les acides gras à très longue chaîne provoquent la perméabilisation des membranes. Ils ont trouvé des preuves que les acides gras servent de points chauds sur la membrane qui la préparent à l’explosion.

Atilla-Gokcumen dit que cela peut être comme extraire de l’eau d’un chiffon.

« Il ne s’agit pas d’une énorme fuite qui se désintègre complètement et fait sortir les entrailles de la cellule, si vous voulez, mais plutôt de multiples points de petites explosions », dit-elle.