Missing Link explique la livraison d’ARNm dans les cellules cérébrales

Les efforts de collaboration des équipes des instituts MPI situés à Dresde, Dortmund, Francfort-sur-le-Main et Göttingen ont conduit à la première preuve d’un complexe protéique qui joue un rôle crucial dans le transport du messager

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Chaque partie des cellules cérébrales, même leurs longues ramifications, est impliquée dans la production de protéines. L’absence de cette fonction dans les neurones peut entraîner de graves troubles neurologiques tels que l’invalidité et l’épilepsie.

Les équipes dirigées par Marino Zerial du Max Planck Institute (MPI) de

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>Cellulemoléculaire[{“attribute=””>MolecularCell Biologie et génétique à Dresde et Stefan Raunser du MPI de physiologie moléculaire à Dortmund ont fait une découverte importante. En collaboration avec des collègues du MPI for Brain Research à Francfort-sur-le-Main et du MPI for Biophysical Chemistry à Göttingen, ils ont identifié un nouveau mécanisme qui transporte l’ARN messager (ARNm), le schéma directeur des protéines, exactement là où il est nécessaire dans les neurones.

À l’aide d’un éventail de techniques, les chercheurs ont identifié un complexe protéique, nommé FERRY, qui relie l’ARNm aux transporteurs intracellulaires, et élucidé son rôle et sa structure. Cette découverte pourrait conduire à une meilleure compréhension des troubles neurologiques causés par le dysfonctionnement de FERRY et éventuellement à de nouvelles cibles médicales. Les résultats sont détaillés dans deux travaux récents, publiés coup sur coup dans la revue Cellule moléculaire.

Dans les neurones, FERRY est lié aux EE et fonctionne de manière similaire à une sangle d’arrimage pendant le transport : il interagit directement avec l’ARNm et le maintient sur les EE, qui deviennent ainsi des supports logistiques pour le transport et la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales. Crédit : Schuhmacher et al. (2023) / MPI-CBG

Lointain si proche!

“Ces publications constituent une avancée majeure pour élucider les mécanismes sous-jacents à la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales”, déclare Marino Zerial.

Les cellules produisent des protéines vitales en utilisant l’ARNm comme modèle et les ribosomes comme imprimantes 3D. Pourtant, les cellules cérébrales ont un défi logistique à surmonter : une forme arborescente avec des branches qui peuvent s’étendre sur plusieurs centimètres dans le cerveau. “Cela implique que des milliers d’ARNm doivent être transportés loin du noyau, ce qui ressemble à l’effort logistique nécessaire pour approvisionner correctement les supermarchés dans tout un pays”, explique Jan Schuhmacher, premier auteur de l’étude.

Jusqu’à présent, les chercheurs attribuaient le rôle de porteur à des compartiments sphériques à l’intérieur de la cellule, appelés endosomes tardifs. Cependant, les scientifiques du MPI affirment qu’une forme différente des compartiments, appelée endosomes précoces (EE), convient également comme porteurs d’ARNm, en raison de leur capacité à se déplacer dans les deux sens le long des réseaux routiers intracellulaires. Dans la première publication, dirigée par Marino Zerial du MPI à Dresde, les scientifiques ont découvert la fonction d’un complexe protéique qu’ils ont appelé FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediarY). Dans les neurones, FERRY est lié aux EE et fonctionne de manière similaire à une sangle d’arrimage pendant le transport : il interagit directement avec l’ARNm et le maintient sur les EE, qui deviennent ainsi des supports logistiques pour le transport et la distribution de l’ARNm dans les cellules cérébrales.

Détails complexes

Mais comment FERRY se lie-t-il à l’ARNm ? C’est alors qu’entre en jeu le groupe de Stefan Raunser du MPI Dortmund. Dans la deuxième publication, Dennis Quentin et al. utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour déduire la structure de FERRY et les caractéristiques moléculaires qui permettent au complexe de se lier à la fois aux EE et aux ARNm. Le nouveau modèle atomique 3D de FERRY, avec une résolution de 4 Ångströms, montre un nouveau mode de liaison de l’ARN, qui implique des domaines enroulés. Les scientifiques ont également expliqué comment certaines mutations génétiques affectent la capacité de FERRY à lier l’ARNm, entraînant ainsi des troubles neurologiques.

“Notre recherche jette les bases d’une compréhension plus complète des troubles neurologiques causés par une défaillance du transport ou de la distribution de l’ARNm qui pourrait également conduire à l’identification de cibles thérapeutiquement pertinentes”, déclare Raunser.

Références : “Base structurelle de la liaison de l’ARNm par le complexe effecteur humain FERRY Rab5” par Dennis Quentin, Jan S. Schuhmacher, Björn U. Klink, Jeni Lauer, Tanvir R. Shaikh, Pim J. Huis in ‘t Veld, Luisa M. Welp, Henning Urlaub, Marino Zerial et Stefan Raunser, 1 juin 2023, Cellule moléculaire.
DOI : 10.1016/j.molcel.2023.05.009

“L’effecteur Rab5 FERRY relie les endosomes précoces à la localisation de l’ARNm” par Jan S. Schuhmacher, Susanne tom Dieck, Savvas Christoforidis, Cedric Landerer, Jimena Davila Gallesio, Lena Hersemann, Sarah Seifert, Ramona Schäfer, Angelika Giner, Agnes Toth-Petroczy, Yannis Kalaidzidis, Katherine E. Bohnsack, Markus T. Bohnsack, Erin M. Schuman et Marino Zerial, 1er juin 2023, Cellule moléculaire.
DOI : 10.1016/j.molcel.2023.05.012