L’accumulation d’une protéine appelée TDP-43 est une caractéristique clé de la SLA et de la démence frontotemporale. une étude récemment publiée révèle que des chercheurs ont réussi à reproduire l’« ensemencement » de cette accumulation grâce à des fragments de la protéine en cause, créés en laboratoire. Ces résultats apportent des preuves supplémentaires en faveur d’un paradigme de type prion, dans lequel l’agrégation des protéines se produit de manière structurée. Cette avancée offre à la communauté scientifique un moyen puissant de modéliser et d’étudier les mécanismes à l’origine de la neurodégénérescence [1].

La protéine TAR DNA-binding protein 43, plus connue sous le nom de TDP-43, est présente dans presque toutes les cellules humaines, où elle joue un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes, la change de l’ARN et les réponses au stress cellulaire. dans des conditions normales, la TDP-43 contribue au maintien de la santé et du fonctionnement des neurones en contrôlant l’activation ou la désactivation des gènes et la manière dont leurs messages sont traduits en protéines.

Cependant, la TDP-43 est tristement célèbre pour son rôle dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la SLA et la démence frontotemporale, mais aussi la maladie d’Alzheimer [1].## du noyau au cytoplasme

« La pathologie de la TDP-43 est considérée comme une caractéristique déterminante dans presque tous les cas de SLA et dans environ la moitié des cas de démence frontotemporale. Chez les patients,la TDP-43 se délocalise,s’accumule dans le cytoplasme où elle forme des inclusions insolubles,et est épuisée du noyau. »

Malgré son rôle essentiel, les processus exacts à l’origine du dysfonctionnement de la TDP-43 restent mal compris, une lacune urgente que les chercheurs s’efforcent de combler. Les ravages et la mort neuronale généralisée qui s’ensuivent après la mauvaise localisation de la TDP-43 sont très probablement dus à une combinaison de la perturbation des activités normales de la TDP-43 dans le noyau et de l’effet toxique des inclusions cytoplasmiques.

« Une des raisons pour lesquelles les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris est que nous manquons de systèmes modèles qui reproduisent de manière fiable à la fois l’épuisement nucléaire de la TDP-43 et son agrégation cytoplasmique. »

## Semences pour l’agrégation

S’appuyant sur des rapports récents selon lesquels du matériel cérébral autopsié provenant de patients présentant des inclusions de TDP-43 peut induire l’accumulation de TDP-43 insoluble dans des cellules et des modèles de souris transgéniques, une équipe a cherché un moyen de reproduire cet « ensemencement » d’agrégation en laboratoire.

Une étude décrit comment ils ont produit des fibrilles de type amyloïde à partir d’un fragment de TDP-43 et que ces fibrilles déclenchent la pathologie de la TDP-43 dans des cellules humaines, y compris des neurones dérivés d’iPSC.

« Les inclusions induites par les fibrilles reproduisent bon nombre des caractéristiques clés observées chez les patients. Les agrégats de TDP-43 induits par les fibrilles présentaient de nombreuses modifications que nous observons également dans le cerveau des patients, notamment la phosphorylation et l’ubiquitination. Fait remarquable, les agrégats ont pu recruter la TDP-43 endogène du noyau vers le cytoplasme. »

## Outil pour la recherche

Les nouveaux résultats suggèrent fortement que la pathologie des protéinopathies TDP-43 se propage de manière auto-structurante et prion-like, mais de nombreuses questions restent sans réponse. Comment la TDP-43 est-elle « piégée » dans les agrégats ? De quoi sont-ils constitués et comment déclenchent-ils la toxicité ? Quels sont les « coups » supplémentaires nécessaires ? Quels sont les effets des mutations de la TDP-43 ? De l’âge ?

L’étude fournit aux scientifiques les outils nécessaires pour étudier les différents déclencheurs et les interactions complexes dans un système contrôlé.

« Nous avons développé un modèle précieux qui présente les deux aspects de la pathologie de la TDP-43 : l’agrégation cytoplasmique et l’épuisement nucléaire. Ce sera un atout puissant pour aider les chercheurs du monde entier à démêler davantage les mécanismes pathologiques induits par la TDP-43 et nous permettre de cribler les candidats médicaments potentiels qui modifient la progression de la maladie. »

TDP-43 : Un acteur clé dans les maladies neurodégénératives

L’accumulation de la protéine TDP-43 est une caractéristique déterminante de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence frontotemporale (DFT) [[1]]. Récemment, une étude a réussi à reproduire l’accumulation de cette protéine en laboratoire, ouvrant de nouvelles perspectives pour la recherche.

Qu’est-ce que la TDP-43 ?

La protéine TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) est présente dans presque toutes les cellules humaines. Elle joue un rôle vital dans la régulation de l’expression des gènes et la réponse au stress cellulaire [[1]]. En conditions normales,elle contribue à la santé et au fonctionnement des neurones.

Le rôle de la TDP-43 en cas de maladie

La TDP-43 est impliquée dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la SLA et la DFT, mais aussi la maladie d’Alzheimer [[1]]. Dans ces maladies, la TDP-43 se délocalise, s’accumule dans le cytoplasme et forme des inclusions insolubles. Cela peut mener à la mort neuronale.

Reproduire l’accumulation de TDP-43 en laboratoire

Des chercheurs ont réussi à reproduire l’« ensemencement » de l’accumulation de TDP-43 en utilisant des fragments de la protéine créés en laboratoire [[1]]. Ils ont produit des fibrilles de type amyloïde à partir d’un fragment de TDP-43, qui ont déclenché la pathologie de la TDP-43.

Implications et perspectives

Cette avancée suggère que la pathologie des protéinopathies TDP-43 se propage de manière auto-structurante, comme dans les maladies à prions. Cela fournit aux scientifiques un outil pour étudier les mécanismes de la neurodégénérescence et pour développer des traitements.

Questions fréquentes (FAQ)

Qu’est-ce que la TDP-43 ?

C’est une protéine présente dans les cellules humaines, impliquée dans la régulation des gènes.

Quel est son rôle dans les maladies ?

Dans certaines maladies neurodégénératives comme la SLA et la DFT, elle s’accumule de manière anormale et contribue à la mort des neurones.

Qu’est-ce que l’« ensemencement » ?

C’est le processus par lequel l’accumulation anormale de TDP-43 est initiée et propagée.

Comment les chercheurs ont-ils reproduit l’accumulation ?

Ils ont créé en laboratoire des fragments de TDP-43 qui ont déclenché l’accumulation.

Quelles sont les perspectives ?

Cela ouvre de nouvelles voies pour étudier les maladies et développer des traitements.

Tableau récapitulatif

| Caractéristique | description | Implications |

|—|—|—|

| TDP-43 | Protéine cellulaire impliquée dans la régulation génétique | |

| Accumulation anormale | Caractéristique de la SLA et de la DFT | Cause de la mort neuronale |

| Reproduction en laboratoire | Utilisation de fragments de TDP-43 pour induire l’accumulation | Outil pour la recherche de traitements |