Morbidité et taux de mortalité élevés observés dans une étude à long terme sur la maladie de Pompe infantile

Une nouvelle étude observationnelle a détaillé les résultats à long terme de l’une des plus grandes cohortes de patients atteints de la maladie de Pompe infantile classique (IOPD), la forme la plus grave de la maladie de Pompe.

Les conclusions, publiées dans le Journal européen de neurologieont révélé que les patients présentaient des taux élevés de mortalité et de morbidité à long terme, avec un déclin secondaire des fonctions musculaires et respiratoires.

“Cette efficacité réduite semble être multifactorielle, soulignant l’importance de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant divers aspects de la pathogenèse”, ont écrit les auteurs.

La maladie de Pompe est une myopathie métabolique progressive rare qui présente différents phénotypes cliniques en fonction de l’âge d’apparition et de la vitesse de progression.

Les patients atteints d’IOPD classique présentent souvent une cardiomyopathie hypertrophique et une hypotonie musculaire avant l’âge de 1 ans, tandis que “les études d’histoire naturelle suggèrent des âges médians de décès à 6-9 mois en raison d’une insuffisance cardiorespiratoire”, ont expliqué les chercheurs. On estime qu’environ 1 personne sur 100 000 présentera l’IOPD.

Depuis 2004, l’enzymothérapie substitutive (ERT) par l’α-glucosidase acide lysosomale humaine recombinante (rh) est disponible en France pour traiter la maladie de Pompe. Dans l’IOPD, il a été démontré que le traitement “prolonge considérablement la survie en réduisant les dommages musculaires et cardiaques”.

Pour mieux comprendre l’efficacité à long terme de l’ERT chez les patients atteints d’IOPD classique, les chercheurs ont analysé les données de 64 personnes diagnostiquées avec la maladie entre 2004 et 2020 en France.

Au moment du diagnostic (âge médian 4 mois), tous les patients avaient une cardiomyopathie et 92 % avaient une hypotonie sévère.

Les analyses ont révélé :

• L’ERT a été initiée chez 50 (78%) patients et arrêtée plus tard car inefficace chez 10 (21%)
• 37 (58 %) patients sont décédés au cours du suivi, y compris tous les patients non traités et ayant interrompu l’ERT, et 13 autres patients
• La mortalité était plus élevée durant les 3 premières années de vie et après l’âge de 12 ans
• La persistance de la cardiomyopathie au cours du suivi et/ou la présence d’une insuffisance cardiaque étaient fortement associées à un risque accru de décès
• Le statut négatif du matériel immunologique à réaction croisée (CRIM) (n = 16, 26 %) n’était pas lié à une mortalité accrue, probablement parce que les protocoles d’immunomodulation empêchent l’émergence de titres élevés d’anticorps contre l’ERT
• Outre la survie, une diminution de l’efficacité de l’ERT est apparue après l’âge de 6 ans avec un déclin progressif des fonctions motrices et pulmonaires pour la plupart des survivants.

Les informations des patients ont été recueillies auprès des centres français experts en maladies rares. Huit personnes avaient un cas antérieur d’IOPD classique dans leur famille. Pour les personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie, l’âge médian au moment du diagnostic était plus précoce et l’âge médian au début du traitement était avancé, par rapport aux personnes sans antécédents familiaux.

Le taux de mortalité élevé signalé souligne le fait que l’IOPD classique reste une maladie grave malgré les progrès thérapeutiques substantiels réalisés au cours des deux dernières décennies, ont déclaré les auteurs.

Par ailleurs, « l’évolution de la mortalité semble être en trois phases, avec une mortalité élevée durant les trois premières années de vie (la moitié des patients sont décédés durant cette période dans notre étude), suivie d’une période relativement stable de trois à douze ans (taux de mortalité d’environ 50%), et avec enfin une nouvelle augmentation du taux de mortalité après douze ans », ont-ils expliqué.

Près de 30 % des patients atteints d’IOPD classique traités par ERT et testés pour l’audition étaient sourds, ce qui suggère que la déficience auditive persiste malgré l’ERT. Le type neurosensoriel est le type de déficience auditive le plus courant dans l’IOPD classique.

“Les principaux résultats de notre étude ont été les taux élevés de mortalité et de morbidité à long terme, avec après une première amélioration avec l’ERT, [and] un déclin secondaire des fonctions musculaires et respiratoires », ont déclaré les auteurs.

“Cette diminution d’efficacité avec le temps semble être multifactorielle, y compris une diffusion restreinte de l’ERT dans les cellules musculaires et du système nerveux central, une accumulation massive d’autophagie, une réponse immunologique à l’ERT et d’autres facteurs encore inconnus. Cela souligne l’importance de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour cibler divers aspects de la pathogenèse et d’améliorer les résultats à long terme », ont-ils conclu.

Référence

Tardieu M, Cudejko C, Cano A, et al. Suivi à long terme de 64 enfants atteints de la maladie de Pompe à début infantile classique depuis 2004 : une étude observationnelle française en vie réelle. Eur J Neurol. Publié en ligne le 26 mai 2023. doi:10.1111/ene.15894