Mutations transitoires de l’ARN polymérase dépendantes de l’ARN du SRAS-CoV-2 après un traitement au remdesivir pour le COVID-19 chronique chez deux receveurs de greffe : rapport de cas et enquête génomique virale intra-hôte

Le remdesivir est le premier médicament approuvé par la FDA pour traiter l’infection grave par le SRAS-CoV-2 et cible l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) nécessaire à la réplication virale. Pour surveiller le développement de mutations pouvant entraîner une résistance au remdesivir lors d’un traitement prolongé, nous avons séquencé des échantillons de SRAS-CoV-2 collectés à différents moments de traitement chez deux patients transplantés atteints d’une forme grave de COVID-19. Chez le premier patient, un receveur allogénique de cellules souches hématopoïétiques, une mutation transitoire de la sous-unité catalytique RdRp (nsp12:A449V) a été observée qui n’avait pas été associée auparavant à une résistance au remdesivir. Comme aucune étude in vitro n’a été menée pour élucider l’effet phénotypique de nsp12:A449V, sa signification clinique n’est pas claire. Chez le deuxième patient, deux autres mutations transitoires de RdRp ont été détectées : une dans la sous-unité catalytique (nsp12 : V166A) et l’autre dans une sous-unité accessoire importante pour la processivité (nsp7 : D67N). Il s’agit du premier rapport de cas faisant état d’un lien potentiel entre la mutation nsp12:V166A et la résistance au remdesivir in vivo, qui n’avait été décrit auparavant que par des études in vitro. La mutation nsp7:D67N n’a jamais été associée à une résistance au remdesivir et on ne sait pas si elle a un effet phénotypique. Notre étude a révélé une dynamique génétique du SRAS-CoV-2 au cours du traitement par le remdesivir chez des greffés qui impliquait des mutations dans le complexe RdRp (nsp7 et nsp12), qui pourraient être le résultat d’une pression sélective. Ces résultats suggèrent qu’une surveillance étroite de la résistance potentielle au cours du traitement par le remdesivir chez les populations de patients hautement vulnérables pourrait être bénéfique. Le développement et l’utilisation de tests diagnostiques de génotypage RdRp pourraient constituer une orientation future pour améliorer la gestion du COVID-19 chronique.