Par la recherche balmale
CRISPR-CAS9 est un outil d’édition de gènes réutilisé qui permet aux scientifiques de couper, remplacer et insérer des morceaux d’ADN dans des régions précises le long du brin. Gracieuseté de la galerie d’images NIH via Wikimedia Commons
Troubles génétiques, caractérisés par des mutations qui modifient le matériel génétique au cours des générations, peut être mendélien ou chromosomique. Le premier est identifié par une altération d’un seul gène et englobe des maladies comme l’hémophilie, la thalassémie, la fibrose kystique, la dystrophie musculaire de Duchenne et l’anémie falciforme. L’altération est tracée en effectuant une analyse de pedigree à travers les générations, car par la parole de Mendel, des traits dominants et récessifs capturent longuement l’héritage. Les troubles chromosomiques, en revanche, sont identifiés par une absence, un excès ou un changement dans la structure des chromosomes et inclure le syndrome de Down, le syndrome de Turner, le syndrome de Klinefelter et le syndrome de Williams.
L’une des solutions aux troubles génétiques est d’inverser les mutations en supprimant, en insérant, en remplacement ou en modifiant l’ADN. En surface, l’édition de gènes peut ressembler à un morceau de gâteau. Après tout, c’est un code, une séquence de molécules – et tout ce qu’il faut faire est de modifier cette séquence. Qu’est-ce qui pourrait mal tourner?
Il s’avère qu’une petite erreur dans l’édition de gènes peut causer des problèmes majeurs. À la base, l’édition génétique traite de la réécriture des instructions génétiques. Vous pouvez cibler involontairement les mauvaises séquences d’ADN, introduisant une nouvelle mutation génétique qui pourrait devenir fatale. Même si vous obtenez la séquence correcte, vous devez alors livrer correctement la machinerie d’édition. Une livraison correcte de la machinerie de montage pourrait encore faire face à des défis de la réponse immunitaire, et le cycle qui emboîte le pas serait une longue bataille entre la composition génétique et le système immunitaire, deux parties prenantes cruciales qui décident de la santé d’une personne.
L’édition de gènes repose fortement sur la précision, la précision, la livraison efficace de la machinerie d’édition et l’édition contrôlée de la sortie. En gardant à l’esprit ces contraintes, le professeur Jennifer Doudna de UC Berkeley et le professeur Emmanuelle Charpentier de l’unité Max Planck pour la science des agents pathogènes révélé que le système immunitaire bactérien CRISPR-CAS9 pourrait être réutilisé comme un outil d’édition de gènes, Gagner par la suite le prix Nobel en 2020 pour leurs recherches révolutionnaires. Acronyme de répétitions palindromiques courtes en cluster régulièrement entre placement entre placement, CRISPR-CAS9 est un composant du système immunitaire bactérien Ensemble de ciseaux moléculaires à couper avec précision l’ADNL’activer comme un outil d’édition de gène réutilisé.
Découvert d’abord dans les systèmes immunitaires bactériens par Fransiscooo MotajicaCRISPR s’est avéré couper l’ADN des bactériophages (virus qui envahissent les bactéries) et les désactiver. Crispr se compose de Deux composants clés: Une nucléase associée (CAS) croquante qui se lie et coupe l’ADN et une séquence d’ARN guide (GRNA) qui guide la nucléase CAS à sa cible. En modifiant CAS9, les chercheurs ont pu contrôler l’édition de gènes avec échographie focalisée (FUS)Renverser certains gènes et les étudier pour la recherche sur les maladies. Ce processus permet aux chercheurs de cibler et de modifier différentes erreurs Cela se produit dans la séquence massive du génome humain, marquant ainsi la première étape vers le traitement des maladies génétiques.
Malgré sa réputation d’alternative efficace et personnalisable à d’autres outils d’édition de gènes et l’approbation du régulateur américain pour effectuer l’édition de gènes dans la drépanocytose en 2023, la livraison in vivo de CRISPR en utilisant le virus adéno-associé (AAV) – un virus couramment utilisé utilisé En tant que ferry pour CRISPR – a été décrit par les chercheurs comme compliqué. La principale difficulté est la nature volumineuse des composants de CRISPR, en particulier le 1300 enzyme CAS9 d’acide aminé utilisé pour couper l’ADN. Cette quantité d’acides aminés se traduit par des protéines avec un poids de 160 kilodaltons (~ 320 kilogrammes), ce qui est trop pour faire des trucs dans un AAV de 25 nanomètres. RLes chercheurs ont essayé de livrer le CRISPR et l’ARN guide à travers deux AAVMais les développements n’ont montré aucun succès.
Récemment, Mammoth Biosciences – La société co-fondée par le scientifique lauréate du prix Nobel d’UC Berkeley, le professeur Doudna – rigoureusement a examiné les données de séquence génétique de 176 Variétés CRISPR trouvées dans les microbes, sélectionnant Nanocas comme successeur miniature de CRISPR. Le directeur scientifique et co-fondateur de la société, Lucas Harrison, et ses collègues ont optimisé les Nanocas en modifiant ses protéines. Leurs recherches sont présentées dans un papier Dans Biorxiv, intitulé «Édition CRISPR à un seul AAV du muscle squelettique chez les primates non humains avec des nanocas, une nucléase ultra -compacte.» Le document présente Nanocas comme ayant «Capacités d’édition puissantes égales à celles des systèmes CRISPR de première génération. “
Nanocas est une version beaucoup plus petite de CRISPR, avec seulement 425 acides aminés – environ un tiers de la taille. Sa petite taille facilite la mise en place d’un AAV. Dans des tests sur des souris, l’équipe de Mammoth Biosciences a trouvé que Nanocas a réussi à édité le gène PCSK9 (une protéine qui régule le taux de cholestérol) dans le foie avec environ 60% d’efficacité, en effectuant ainsi que SACAS9, un outil basé sur CRISPR beaucoup plus grand. Pour ajouter à cette capacité de Nanocas, les chercheurs ont également constaté que, comme SACAS9, Nanocas réduisait les niveaux de protéine PCSK9 à des limites indétectables, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour traiter et prévenir les maladies cardiovasculaires.
En outre, chez une souris qui présentait une dystrophie musculaire de Duchenne – une maladie musculaire qui provient d’une mutation du gène de la dystrophine – Nanocas a pu insérer du matériel génétique dans environ 10 à 40% des tissus, en particulier dans le quadricep Muscles cardiaques lorsqu’ils sont insérés à travers un seul vecteur AAV.
Enfin, pour la première fois, les chercheurs ont effectué une modification unique des muscles AAV dans trois singes macaques sains. Ils injecté un AAV, qui contenait Les Nanocas, dans la circulation sanguine des singes. Nanocas a réalisé une efficacité d’environ 30% lors de la concentration sur les mutations de dystrophine dans les muscles squelettiques des espèces macaques Avec une efficacité d’édition de 15% dans le cœur – une meilleure précision que son parent CRISPR avec un minimum d’édition hors cible.
Trevor Martin, PDG de Mammoth Biosciences, Réalisations de Nanocas attribuées à sa taille compacte et à sa compatibilité avec une large gamme de techniques d’édition de gènes. Il a également ajouté que de faire face à des problèmes potentiels dans l’édition de tissus en dehors du foie à une étape majeure vers l’édition miniature a été remarquable. Terence Flotte, le doyen de l’Université du Massachusetts Th Chan School of Medicine and Gene Therapist, salué ces niveaux comme cliniquement significatifs et malgré les préoccupations concernant l’édition hors cibleest resté plein d’espoir en raison de sa facilité de livraison via l’AAV et de la compatibilité.
Harrington seconde ces défis et a promis que lui et son équipe chez Mammoth Biosciences fonctionneraient sur ces défis en lui permettant de cibler d’autres régions plus inaccessibles pertinentes pour les maladies génétiques à travers l’AAV. La croyance de Mammoth dans les capacités thérapeutiques de CRISPR et leur dévouement et leur dévotion inébranlables motivés par l’objectif de rendre les traitements accessibles aux patients souffrant de troubles génétiques pour améliorer leur vie est ce qui les a orientés vers la présentation de cette merveilleuse innovation au monde. Leur travail peut un jour faire le rêve d’un édition de gènes précis et précis à travers Nanocas une réalité.
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