2025-02-27 15:45:00
L’un des obstacles auxquels sont confrontés les thérapies contre le cancer est l’apparition de mécanismes de résistance dans les tumeurs, lorsqu’ils ont traité la chimiothérapie. Une tumeur est une entité très hétérogène qui abrite des cellules avec des milliers de combinaisons génétiques qui accordent une plasticité et une capacité à s’adapter à tout stress externe. Cette plasticité est décisive pour faciliter que les cellules tumorales trouvent les voies d’échappement vers les thérapies antitumorales, le développement de mécanismes de résistance qui provoquent la réapparition des tumeurs après le traitement et pour réapparaître, les thérapies ne sont plus efficaces.
Actuellement, il s’agit d’un domaine de recherche très actif, où de nombreux groupes scientifiques tentent de définir les mécanismes moléculaires de cette résistance aux thérapies pour définir les biomarqueurs qui aident à savoir quelle stratégie thérapeutique est plus appropriée chez chaque patient et à rechercher des alternatives une fois que la résistance apparaît.
Avec un objectif similaire, le groupe de recherche dirigé par le scientifique Guillermo de Cárcer, du Sols-Morreale Biomedical Research Institute (IIBM), un centre mixte du Conseil supérieur pour la recherche scientifique (CSIC) et de l’Université autonome de Madrid (UAM), en Espagne, toutes ces entités, a procédé à un suivi génétique afin d’identifier le mécanisme de résistance au médicament pour le médicament. Ce médicament, bien qu’il soit initialement très prometteur, n’a pas encore été utilisé dans la pratique clinique car le type de tumeur le plus approprié n’est pas connu pour une utilisation, ce qui est en partie dû à ses multiples mécanismes d’action.
Résistance ou sensibilité en fonction du médicament
Les résultats de cette équipe de recherche définissent un nouveau mécanisme moléculaire de résistance au rigosertib, soutenu par l’activité de la protéine WNK1, qui est un capteur maître du stress osmotique. Lorsque WNK1 est inactivé, les cellules deviennent réfractaires au traitement avec Rigosertib, pouvant se développer indéfiniment en présence du médicament.
Le plus frappant de ce résultat est que l’inactivation de WNK1 confère non seulement une résistance au rigosertib, mais à d’autres médicaments qui ont un mécanisme moléculaire analogique, qui cherche à détruire l’échafaudage interne des cellules, annule les fibres de microtubules. Ana Monfort, premier auteur de l’étude et chercheur à l’IIBM, se souvient toujours de la surprise du résultat lors du test d’autres médicaments: “Lorsque nous avons essayé d’autres médicaments avec un mécanisme d’action similaire à Rigosertib, et nous avons vu qu’il y avait aussi une résistance, nous avons compris que nous avions quelque chose de vraiment important en main.”
Encore plus remarquable est le résultat obtenu lorsque les chercheurs ont répété des médicaments qui ont un mécanisme moléculaire opposé au rigosertib, c’est-à-dire qu’ils fonctionnent stabilisant des échafaudages cellulaires, tels que le paclitaxel ou l’épotylone. “Ensuite, nous avons vu l’effet complètement contraire, que les cellules avec WNK1 inactive deviennent plus sensibles à ces composés, et nous pouvons réduire la dose d’obtenir la même létalité”, explique Natalia Sanz, chercheuse de groupe et co-auteur de l’étude.
Colony de cellules de cancer du sein résistant au sein Rosertib, entourée de cellules qui ont arrêté sa prolifération grâce au médicament. (Photo: IIBM / CSIC / UAM)
Le stress osmotique modifie la réponse à la chimiothérapie
WNK1 est un modulateur maître de l’équilibre osmotique à l’intérieur des cellules. Sa fonction est d’ouvrir et / ou de fermer les canaux qui permettent le passage des ions à l’intérieur cellulaire, en adaptant la cellule aux changements de concentration ionique à l’étranger.
Pour cette raison, les chercheurs ont fait une expérience très simple et de relais. En incubant les cellules tumorales dans un milieu hypotonique (faible concentration en ions), les cellules sont devenues sensibles au rigosertib, mais résistantes au paclitaxel et à l’épotylone. Cependant, lorsque les cellules ont incubé dans un milieu hypertonique (concentration élevée en ions), l’effet était complètement contraire. “Cela montre que l’induction du stress osmotique dans les cellules tumorales peut avoir un effet modulant important de la réponse aux médicaments antitumoraux”, explique Guillermo de Cárcer.
Ce travail, bien que toujours préliminaire, aura des implications cliniques très pertinentes. De nombreux patients atteints de cancer, pendant le traitement de la chimiothérapie, sont comiques avec des diurétiques, car la chimiothérapie induit généralement des effets secondaires tels que l’hypertension, la rétention des liquides, etc. Le directeur de cette étude fait une réflexion selon ces données: «Les diurétiques sont des médicaments qui modifient essentiellement l’équilibre osmotique des cellules. Nos résultats indiquent qu’ils pourraient avoir un impact direct sur la réponse à la chimiothérapie, et c’est ce que nous allons explorer dans les prochains projets du laboratoire.
Cette recherche a été menée avec la collaboration du Centre de recherche sur le cancer allemand (DKFZ) à Heidelberg, de l’Institut de recherche du 12 Hôpital d’Octbre (R&D 12) en Espagne et de l’Université de Castilla La Mancha (UCLM) également en Espagne.
L’étude est intitulée “Le stress osmotique influence la réponse du médicament des microtubules via la signalisation de la kinase WNK1”. Et a été publié dans les mises à jour de la résistance aux médicaments du magazine académique. (Source: IIBM / CSIC)
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