Un nouvel antibiotique utilise un mécanisme jamais vu auparavant pour agir directement sur les infections difficiles à traiter tout en laissant tranquilles les microbes bénéfiques. Cette stratégie pourrait conduire à une nouvelle classe d’antibiotiques qui attaquent les bactéries dangereuses d’une manière nouvelle et puissante, surmontant la résistance actuelle aux médicaments tout en épargnant le microbiome intestinal.
“Le plus gros point à retenir est la composante double-sélective”, a déclaré la co-auteure principale Kristen A. Muñoz, PhD, qui a effectué la recherche en tant que doctorante à l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign (UIUC). “Nous avons pu développer un médicament qui cible non seulement les agents pathogènes problématiques, mais qui, comme il est sélectif uniquement pour ces agents pathogènes, nous permet d’épargner les bonnes bactéries et de préserver l’intégrité du microbiome.”
Le médicament s’attaque aux bactéries à Gram négatif – des agents pathogènes responsables d’infections débilitantes, voire mortelles, comme la gastro-entérite, les infections des voies urinaires, la pneumonie, la septicémie et le choléra. L’arsenal d’antibiotiques contre ces bactéries est ancien, et aucune nouvelle classe ciblant spécifiquement ces bactéries n’est mise sur le marché. depuis 1968.
Beaucoup de ces bugs sont devenus résistant à un ou plusieurs antibiotiques, avec des conséquences mortelles. Et les antibiotiques qui les combattent peuvent également éliminer les bactéries intestinales bénéfiques, permettant ainsi l’apparition de graves infections secondaires.
Dans un étude publié le 29 mai dans Nature, le médicament lolamicine a éliminé ou réduit 130 souches de bactéries Gram-négatives résistantes aux antibiotiques dans des cultures cellulaires. Il a également traité avec succès les infections sanguines et la pneumonie résistantes aux médicaments chez les souris tout en épargnant leur microbiome intestinal.
Avec leur microbiome intact, les souris ont ensuite combattu une infection secondaire avec Clostridioides difficile (un principale cause d’infections opportunistes et parfois mortelles dans les établissements de santé américains), tandis que les souris traitées avec d’autres composés endommageant leur microbiome ont succombé.
Comment ça fonctionne
Comme un château médiéval bien construit, les bactéries Gram-négatives sont enfermées dans deux murs ou membranes protectrices. Muñoz et son équipe de l’UIUC ont entrepris de briser cette défense en trouvant des composés qui entravent le « système Mdr », qui transporte les lipoprotéines entre eux.
À partir d’un composé, ils ont construit la lolamicine, qui peut arrêter les agents pathogènes à Gram négatif – avec peu d’effet sur les bactéries bénéfiques à Gram négatif et aucun effet sur les bactéries à Gram positif.
“Les bactéries Gram-positives n’ont pas de membrane externe, elles ne possèdent donc pas le système Lol”, a déclaré Muñoz. “Lorsque nous avons comparé les séquences du système Lol chez certains pathogènes Gram-négatifs aux séquences commensales Gram-négatives [beneficial] bactéries intestinales, nous avons vu que les systèmes MDR étaient assez différents. »
Lancer une clé de singe dans le système Lol pourrait être la plus grande contribution de l’étude au développement futur des antibiotiques, a déclaré Kim Lewis, PhD, professeur de biologie et directeur du Centre de découverte des antimicrobiens à la Northeastern University de Boston, qui a découvert plusieurs antibiotiques actuellement en recherche préclinique. Un, darobactine, cible les microbes à Gram négatif sans affecter le microbiome intestinal. Un autre, teixobactineélimine les bactéries Gram-positives sans provoquer de résistance aux médicaments.
“La lolamicine atteint une nouvelle cible. Je dirais que c’est la découverte la plus significative de l’étude”, a déclaré Lewis, qui n’a pas participé à l’étude. “C’est rare. Si vous regardez les antibiotiques introduits depuis 1968, il s’agit de modifications d’antibiotiques existants ou, rarement, de nouveaux produits chimiques, mais qui atteignent les mêmes cibles éprouvées. Celui-ci atteint quelque chose de vraiment nouveau et, ce que j’ai trouvé, peut-être le plus original. et intéressant.”
Kirk E. Hevener, PharmD, PhD, professeur agrégé de sciences pharmaceutiques au Health Science Center de l’Université du Tennessee, Memphis, Tennessee, est d’accord. (Hevener n’a pas non plus été impliqué dans l’étude.) “La lolamicine agit en ciblant un système de transport unique à Gram négatif. Aucun antibactérien actuellement approuvé ne fonctionne de cette manière, ce qui signifie qu’il représente potentiellement le premier d’une nouvelle classe d’antibactériens à Gram négatif à spectre étroit. -activité négative et faibles troubles gastro-intestinaux”, a déclaré Hevener, dont les recherches portent sur de nouvelles cibles de médicaments antimicrobiens.
Les chercheurs de l’UIUC ont noté que la lolamicine présente un inconvénient : les bactéries y développent fréquemment une résistance. Mais dans des travaux futurs, il pourrait être modifié, combiné avec d’autres antibiotiques ou utilisé comme modèle pour trouver d’autres attaquants du système Lol, ont-ils déclaré.
“Il nous reste encore beaucoup de travail à faire en termes d’évaluation de la traductibilité clinique de la lolamicine, mais nous avons bon espoir pour l’avenir de ce médicament”, a déclaré Muñoz.
Répondre à un besoin urgent
La mise sur le marché d’un tel médicament – depuis sa découverte jusqu’à l’approbation de la Food and Drug Administration – pourrait prendre plus d’une décennie, a déclaré Hevener. Et de nouveaux agents, en particulier contre les microbes à Gram négatif, sont cruellement nécessaires.
Non seulement ces bactéries se protègent avec une double membrane, mais elles « possèdent également des mécanismes de résistance plus complexes, notamment des pompes spéciales qui peuvent éliminer les médicaments antibactériens de la cellule avant qu’ils ne puissent être efficaces », a déclaré Hevener.
En conséquence, les bactéries Gram-négatives résistantes aux médicaments rendent difficile le traitement des infections graves telles que la septicémie et la pneumonie dans les établissements de soins de santé.
Infections sanguines à résistance aux médicaments Klebsiella pneumoniae ont un taux de mortalité de 40 %, a déclaré Lewis. Et les dommages causés au microbiome par les antibiotiques sont également répandus et mortels, anéantissant les communautés de bactéries intestinales utiles et protectrices. Cela contribue à plus de la moitié de la C difficile des infections qui touchent 500 000 personnes et en tuent 30 000 par an aux États-Unis.
“Notre arsenal d’antibactériens pouvant être utilisés pour traiter les infections à Gram négatif est dangereusement faible”, a déclaré Hevener. “La recherche sera toujours nécessaire pour développer de nouveaux antibactériens dotés de nouveaux mécanismes d’activité capables de contourner les mécanismes de résistance bactérienne.”
2024-06-07 12:33:36
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