Les scientifiques ont montré comment les cancers de l’estomac peuvent esquiver les effets d’un nouveau traitement expérimental prometteur, ce qui augmente la possibilité de déjouer le cancer en prédisant à l’avance la résistance aux médicaments.
Leur nouvelle étude a révélé que les cancers de l’estomac pouvaient développer une résistance à une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de l’ATR en désactivant l’activité de deux gènes clés.
Les résultats pourraient ouvrir la voie à un test génétique pour prédire quels patients sont les plus susceptibles de répondre aux inhibiteurs de l’ATR et ouvrir la possibilité de surmonter la résistance grâce à de nouveaux traitements combinés.
L’étude a été menée par une équipe de l’Institute of Cancer Research, à Londres, et La fiducie de la Fondation Royal Marsden NHSet est publié dans la revue Recherche contre le cancer. Il a été financé par Recherche sur le cancer au Royaume-Uni.
Identifier les gènes impliqués dans la résistance aux médicaments
Les scientifiques ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR en laboratoire pour casser ou désactiver chacun des 25 000 gènes dans les cellules cancéreuses traitées avec des inhibiteurs d’ATR, afin d’identifier les gènes qui ont contribué à la résistance aux médicaments.
La désactivation de l’un des deux gènes appelés SMG8 ou SMG9 a rendu les cellules cancéreuses résistantes aux inhibiteurs de l’ATR et a également conduit à une activité accrue d’un autre gène appelé SMG1, qui a encore renforcé la résistance aux médicaments.
Les inhibiteurs de l’ATR agissent en bloquant une protéine appelée ATR, qui aide généralement les cellules cancéreuses à réparer leur ADN et joue un rôle important dans la division cellulaire. Lorsque l’ATR est bloquée, les cellules cancéreuses accumulent des dommages à l’ADN et finissent par mourir.
Mais les chercheurs ont montré que lorsque SMG8 et SMG9 étaient éteints, les cellules cancéreuses restaient capables de réparer leur ADN même en présence d’inhibiteurs d’ATR.
Ils ont également découvert que les inhibiteurs de l’ATR perdaient leur capacité à freiner la division cellulaire dans les cellules cancéreuses porteuses de mutations SMG8 ou SMG9.
Développer un test génétique
Les chercheurs veulent maintenant déterminer si les résultats sont prometteurs pour les patients traités en clinique – ceux dont les cancers présentent des défauts génétiques dans SMG8, SMG9 ou SMG1 répondant différemment aux inhibiteurs de l’ATR.
Ils espèrent utiliser ces informations pour créer un test qui pourrait sélectionner les patients dont les cancers sont les plus susceptibles de répondre aux inhibiteurs de l’ATR, ou bien anticiper la résistance aux médicaments à l’avance. Il pourrait également être possible de surmonter la résistance aux médicaments en créant des médicaments qui désactivent le mécanisme de résistance.
Les chercheurs de l’Institute of Cancer Research (ICR) et du Royal Marsden sont impliqués dans le développement clinique des inhibiteurs de l’ATR depuis plusieurs années, y compris l’identification des gènes qui pourraient sélectionner les patients pour le traitement et l’administration des médicaments aux patients dans le cadre d’essais cliniques à un stade précoce. .
Les premiers essais des médicaments ont été prometteurs, mais inévitablement, de nombreux patients ont développé une résistance aux médicaments.
Environ 6 500 personnes reçoivent un diagnostic de cancer de l’estomac chaque année au Royaume-Uni.
Environ un patient sur quatre atteint d’un cancer de l’estomac avancé a des tumeurs avec des altérations génétiques dans les gènes de réparation de l’ADN qui pourraient les rendre sensibles aux médicaments comme les inhibiteurs de l’ATR.
Une nouvelle option thérapeutique prometteuse
Responsable d’étude Professeur Chris Lordprofesseur de génomique du cancer à l’Institute of Cancer Research de Londres, a déclaré :
“Notre recherche a décrypté les changements génétiques qui permettent à certains cancers de l’estomac d’esquiver les effets d’une nouvelle classe de traitement passionnante appelée inhibiteurs de l’ATR.
“Les médicaments inhibiteurs de l’ATR représentent une nouvelle option de traitement prometteuse et indispensable pour les personnes atteintes d’un cancer de l’estomac – il est donc important de comprendre comment la résistance peut émerger. Nous pensons que nos découvertes pourraient conduire à de nouveaux tests et, en fin de compte, à des stratégies de traitement, pour nous permettre de garder une longueur d’avance sur le cancer.
« Notre découverte suggère que trois gènes clés sont impliqués dans la résistance des cancers de l’estomac au traitement par les inhibiteurs de l’ATR. Cela pourrait jeter les bases de futurs essais cliniques pour tester de nouvelles combinaisons de médicaments et d’autres approches thérapeutiques conçues pour surmonter la résistance aux médicaments du cancer.
Dr Irène Chongauteur principal et oncologue clinicien consultant et chercheur clinicien au Royal Marsden NHS Foundation Trust, a déclaré :
« En tant que clinicien qui traite le cancer gastrique, je suis parfaitement conscient que de nouvelles stratégies sont nécessaires de toute urgence pour les patients dont les options de traitement sont limitées. Notre étude montre que les inhibiteurs de l’ATR peuvent représenter une option thérapeutique importante pour des sous-groupes de patients atteints de cancer gastrique, et nos travaux ont identifié un nouveau mécanisme de résistance, qui pourrait nous aider à comprendre comment nous pouvons surmonter la résistance aux médicaments. Cela pourrait finalement conduire à de nouvelles stratégies de traitement à l’avenir. Je tiens à remercier ma collègue postdoctorale, le Dr Marta Llorca Cardenosa, pour avoir travaillé sans relâche sur ce projet, ainsi que nos collaborateurs qui ont travaillé à ses côtés.
Aider à surmonter la résistance aux médicaments
Professeur Kristian Helindirecteur général de l’Institute of Cancer Research de Londres, a déclaré :
« Les inhibiteurs d’ATR sont des agents intéressants pour traiter différents types de cancer, mais comme la plupart des médicaments anticancéreux, ils sont associés à des effets secondaires indésirables, et il peut donc ne pas être possible d’utiliser la dose souhaitée. Un autre problème est que les inhibiteurs d’ATR peuvent également cesser de fonctionner lorsque le cancer développe une résistance au médicament.
« En identifiant les altérations génétiques qui peuvent rendre les cancers de l’estomac résistants au traitement, cette étude pourrait ouvrir la voie à de futurs tests qui pourront identifier les patients qui répondront mieux aux inhibiteurs de l’ATR. J’espère que ces découvertes conduiront à de nouvelles stratégies de traitement pour les patients qui peuvent surmonter ou prévenir la résistance aux médicaments.
Le Dr Sam Godfrey, responsable des informations sur la recherche chez Cancer Research UK, a déclaré :
« La résistance aux médicaments est un problème courant dans le traitement du cancer, donc la prédire ou même l’arrêter pourrait nous permettre d’utiliser plus efficacement les traitements anticancéreux existants.
« C’est excitant de voir une approche de précision pour surmonter la résistance dans le cancer de l’estomac, pour lequel peu de traitements sont disponibles. Avec de nouveaux traitements en cours d’essais cliniques, des recherches comme celle-ci nous donnent une indication importante sur les patients qui pourraient bénéficier le plus des nouveaux médicaments.
Référence: Llorca-Cardenosa MJ, Aronson LI, Krastev DB, et al. La perte d’hétérodimère SMG8/SMG9 module la kinase SMG1 pour entraîner la résistance aux inhibiteurs d’ATR. Rés. Cancer. 2022 : OF1-OF12. deux: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4339
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