Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est le sous-type de cancer du sein le plus difficile à traiter. Les patients TNBC représentent plus de 20 000 cas de cette maladie chaque année rien qu’aux États-Unis. Leurs résultats sont pires que ceux des patientes atteintes d’autres sous-types de cancer du sein : leur taux de mortalité sur cinq ans est d’environ 40 %. On pense que le taux de mortalité élevé résulte de la propension des cellules cancéreuses à se propager ou à métastaser vers d’autres organes et du manque de thérapies efficaces spécifiques au cancer.
Au Baylor College of Medicine, le Dr Charles Foulds, professeur adjoint au Lester and Sue Smith Breast Center et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, et ses collègues du Baylor mènent des recherches dans le but de mieux comprendre le TNBC et potentiellement d’identifier vulnérabilités qui pourraient conduire à des thérapies plus efficaces.
Recherche de vulnérabilités TNBC avec KIPA
“Dans cette étude, publiée dans PNAS Nexus, nous avons recherché des enzymes appelées kinases, dont l’expression est généralement altérée dans le cancer”, a déclaré le premier auteur du travail, le Dr Junkai Wang, qui était membre du laboratoire Foulds lorsqu’il travaillait sur ce projet.
Des études antérieures en laboratoire ont montré que le ciblage des kinases peut être efficace sur le plan thérapeutique dans d’autres cancers. Il existe de nombreux inhibiteurs de ces enzymes qui sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour un usage humain et qui pourraient être testés pour leur valeur thérapeutique potentielle dans le TNBC.
Le défi était d’identifier la kinase parmi des centaines de kinases dans les cellules TNBC qui pourraient potentiellement nous donner un avantage contre ce cancer.
Travaillant avec 16 xénogreffes dérivées de patients (PDX), des tumeurs du cancer du sein humain cultivées dans des modèles de souris immunodéprimées, l’équipe a utilisé KIPA pour rechercher des kinases dont la quantité était significativement modifiée dans le TNBC, par rapport aux cellules normales. “Nous avons constaté que les cellules TNBC contiennent davantage de kinase appelée Death-Associated Protein Kinase 3 (DAPK3)”, a déclaré Wang. “Nous avons confirmé cette découverte dans les lignées cellulaires TBNC et dans les tumeurs.”
Il est important de souligner que si les niveaux de protéine de DAPK3 étaient supérieurs à la normale dans le TNBC, les niveaux de son précurseur ARNm ne l’étaient pas. La molécule d’ARNm porte la séquence génétique du DAPK3 gène et est utilisé par la cellule pour synthétiser la protéine. “De nombreuses études s’appuient uniquement sur les données sur l’ARNm pour évaluer quelles protéines sont produites par les cellules”, a expliqué Wang. “Si nous avions simplement examiné l’ARNm et non les niveaux de protéines dans le TNBC, nous n’aurions pas compris que la protéine DAPK3 est surproduite dans ce cancer et mérite une attention plus approfondie.”
Un nouveau rôle pour DAPK3
D’autres études ont montré que l’élimination de la protéine DAPK3 en éliminant le DAPK3 le gène n’a pas affecté la croissance des cellules cancéreuses ; cependant, il a empêché la migration et l’invasion des cellules TNBC lors d’expériences en laboratoire. Lorsque les cellules TNBC avec le DAPK3 Les gènes inactivés ont été cultivés sous forme de tumeurs chez des souris immunodéprimées, aucun effet significatif sur les métastases tumorales n’a été observé. Une modélisation supplémentaire des métastases est nécessaire pour fournir un résultat définitif.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Anh M. Tran-Huynh, Beom-Jun Kim, Doug W. Chan, Matthew V. Holt, Diana Fandino, Xin Yu, Xiaoli Qi, Jin Wang, Weijie Zhang, Yi-Hsuan Wu, Meenakshi Anurag. , Xiang HF Zhang, Bing Zhang, Chonghui Cheng et Matthew J. Ellis. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine.
Le financement de ce travail a été assuré par des subventions des National Institutes of Health (NIH) (U01CA214125, U24CA210954, P50 CA186784-06), un National Cancer Institute (NCI)-SPORE Career Enhancement Award (qui fait partie du P50622 CA186784-06) et NCI-SPORE. Subvention de projet de recherche développementale financée par P50CA186784-06. Un soutien a également été fourni par des subventions du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) (RR160027, RP220050, RR140027, RP170691 et RP210027), une bourse de la Fondation Susan G. Komen et une bourse McNair soutenue par le McNair Medical Institute du Robert and Janice. Fondation McNair. Ce projet a également été soutenu en partie par le GARP Core du Baylor College of Medicine grâce au financement de la subvention NIH/NCI P30CA125123 et aux généreux dons de Lisa et Ralph Eads.
Source:
Référence du journal :
Wang, J., et autres. (2024). DAPK3 module la migration et l’invasion des cellules cancéreuses du sein triple négatives. Nexus PNAS. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgae401.
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