Nurr1 montre un potentiel en tant que cible thérapeutique modificatrice de la maladie de Parkinson | Activation de la protéine dans les neurones protégés en laboratoire, atténue les déficits moteurs

L’activation de la protéine Nurr1 a atténué les déficits moteurs et olfactifs et a montré des propriétés neuroprotectrices dans des modèles murins et cellulaires de la maladie de Parkinson dans une étude récente.

L’activateur Nurr1 nouvellement développé, appelé 4A7C-301, n’a pas non plus induit de dyskinésie, les mouvements involontaires associés à certains traitements standard de la maladie de Parkinson, chez les animaux.

Les scientifiques pensent que le 4A7C-301, ou des molécules similaires, “pourraient justifier une évaluation clinique… pour le traitement des patients”, avec la possibilité d’être un traitement modificateur de la maladie pour la maladie de Parkinson sporadique et familiale.

L’étude, “Un agoniste Nurr1 optimisé fournit des effets modificateurs de la maladie dans les modèles de la maladie de Parkinson,» a été publié dans Communication Nature.

Des niveaux inférieurs de protéine Nurr1 sont observés dans le cerveau des patients

Ces dernières années, des études sur le rôle de Nurr1 dans la maladie de Parkinson ont positionné la protéine comme cible thérapeutique pour la maladie neurodégénérative.

Nurr1 est essentiel au développement, au maintien et à la protection des neurones dopaminergiques, qui sont progressivement perdus dans la maladie de Parkinson. Comme leur nom l’indique, ces cellules nerveuses produisent de la dopamine, un messager chimique clé dans le cerveau.

La protéine agit pour stimuler l’activité des gènes impliqués dans la production de dopamine, tout en réprimant l’activité des gènes inflammatoires pour avoir un effet neuroprotecteur global.

La recherche indique que Nurr1 est diminué dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Dans des travaux antérieurs, un groupe de scientifiques de l’Université de Harvard et de l’Université de Delhi en Inde a examiné des médicaments approuvés aux États-Unis qui pourraient améliorer l’activité de Nurr1, en identifiant trois : l’amodiaquine, la chloroquine et la glafénine.

Tous ces composés partagent une structure de noyau chimique identique appelée 4-amino-7-chloroquinoléine (4A7C), qu’ils croyaient importante pour leur capacité à activer Nurr1.

Ces chercheurs visaient maintenant à développer des dérivés de 4A7C avec une capacité d’activation plus puissante et une meilleure capacité à atteindre le cerveau que ces trois composés.

En commençant par la chloroquine – relativement sûre et largement utilisée dans le traitement du paludisme – les scientifiques ont modifié sa structure chimique pour fabriquer plus de 570 molécules différentes.

En fin de compte, ils ont limité leur travail à un candidat final, 4A7C-301, qui semblait avoir la plus forte capacité à activer Nurr1 et à atteindre les tissus cérébraux lorsqu’il est administré à des rats.

L’activateur Nurr1 avait une gamme d’effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires

À travers une gamme d’expériences de culture cellulaire, les scientifiques ont démontré que les insultes chimiques et génétiques liées à la maladie de Parkinson entraînaient une réduction de Nurr1 similaire à celle observée chez les patients.

“Une expression / fonction compromise de Nurr1 peut sous-tendre la dégénérescence de [dopaminergic neurons] à la fois familiale et sporadique [Parkinson’s]”, ont écrit les scientifiques.

4A7C-301 a démontré une capacité à se lier à Nurr1 et à augmenter ses niveaux dans les cellules exposées au MPP+, une toxine largement utilisée pour induire des symptômes de type maladie de Parkinson dans des modèles animaux et cellulaires. Bien que la chloroquine l’ait également fait, les effets du 4A7C-301 étaient plus puissants.

Les scientifiques ont déterminé que les molécules stimulent probablement Nurr1 en rendant la protéine plus stable et moins vulnérable aux toxines.

4A7C-301 a également induit une gamme d’effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires dans les cultures cellulaires. Ces effets neuroprotecteurs sont probablement liés à la capacité de la molécule à augmenter les niveaux de Nurr1 et à sa capacité à stimuler l’activité de Nurr1 considérée comme protectrice des neurones dopaminergiques, ont écrit les scientifiques.

La chloroquine supprime un processus cellulaire appelé autophagie, par lequel les protéines anciennes, endommagées ou inutiles sont décomposées. Notamment, 4A7C-301 n’inhibe pas l’autophagie, mais plutôt protège contre elle.

Cette découverte est “une distinction importante”, ont noté les scientifiques, étant donné que les problèmes d’autophagie dans les cellules sont de plus en plus reconnus comme contribuant à la maladie de Parkinson.

Sur la base des résultats de ces études cellulaires, les scientifiques se sont demandé si le 4A7C-301 pouvait montrer un potentiel de modification de la maladie dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson.

Les souris de 2 souris atteintes de maladies distinctes ont montré des déficits moteurs et olfactifs moindres

En utilisant deux modèles de souris, représentant les facteurs de risque environnementaux et génétiques de la maladie de Parkinson, ils ont découvert que le 4A7C-301 atténuait les défauts moteurs et olfactifs de l’animal, tout comme la chloroquine, mais avec moins de puissance. La lévodopa, un traitement standard de la maladie de Parkinson, agit également pour soulager les symptômes moteurs, mais elle ne peut pas traiter le dysfonctionnement de l’odorat.

“Une autre découverte intéressante … est le déficit olfactif observé dans les deux [mouse] modèles, et que 4A7C-301 (et [chloroquine] à un moindre degré) a significativement sauvé ce déficit, suggérant… que les agonistes de Nurr1 peuvent améliorer au moins certains des déficits non moteurs de [Parkinson’s disease] ainsi », ont écrit les chercheurs.

Notamment, ni le 4A7C-301 ni la chloroquine n’ont induit de dyskinésie, un effet secondaire courant du traitement par la lévodopa.

Conformément aux études cellulaires, ces molécules ont pu protéger les cellules nerveuses dopaminergiques dans le cerveau des souris et inhiber la neuroinflammation à un degré plus élevé que la lévodopa.

Bien que les résultats de l’étude soutiennent la valeur potentielle du 4A7C-301 dans le traitement de la maladie de Parkinson, les chercheurs ont noté que des travaux supplémentaires sont nécessaires sur les limites de la molécule, dont les effets ne sont pas entièrement clairs. Par exemple, “les effets potentiels hors cible et les toxicités du 4A7C-301 doivent être pleinement pris en compte”, ont-ils écrit.

Pourtant, ils ont conclu que « Nurr1 représente une cible prometteuse pour le développement d’agents thérapeutiques neuroprotecteurs » pour la maladie de Parkinson.

“Agonistes ciblés optimisés [activators]tels que 4A7C-301 ou ses composés analogues, peuvent avoir le potentiel en tant que traitements modificateurs de la maladie basés sur le mécanisme pour les maladies sporadiques et familiales. [Parkinson’s]”, a écrit l’équipe.