En tant que l’un des cancers les plus mortels, le cancer du pancréas reste une maladie qui mérite des recherches et des études cliniques. Bien que l’absence de mutations ciblables et de microenvironnement tumoral rende difficile le traitement du cancer du pancréas, l’un des symptômes les plus difficiles n’est pas lié à la tumeur : la cachexie, ou plus familièrement, le syndrome d’émaciation.
La cachexie entraîne une perte importante de masse musculaire et contribue à de mauvais résultats dans le traitement du cancer du pancréas.
« Elle se caractérise par des pertes importantes de masse musculaire, et il ne s’agit pas uniquement d’une carence nutritionnelle. Il y a des gens qui pensent que la cachexie globale est responsable de la mort de peut-être même de la moitié de tous les patients. [with pancreatic cancer]», a déclaré Sanjay Goel, MD, MS, à Targeted OncologyTM, dans une interview.
Dans l’interview, Goel, oncologue médical, directeur de la phase 1/thérapeutique expérimentale et professeur de médecine à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, a discuté d’une étude visant à identifier le mécanisme de la cachexie dans le cancer du pancréas et des recherches futures dans ce domaine. tient.
Oncologie ciblée : quel est le paysage thérapeutique actuel du cancer du pancréas ?
Goel : Le cancer du pancréas est probablement l’un des cancers les plus mortels. Même ceux qui sont diagnostiqués à un stade précoce se retrouvent malheureusement avec un risque de rechute très élevé. En fin de compte, la majorité des patients se retrouvent avec un cancer avancé et succombent à la maladie, généralement en moins d’un an.
Dans le paysage thérapeutique actuel, pour les patients atteints d’un cancer du pancréas avancé, il s’agit d’une combinaison de cocktails de chimiothérapie, et il en existe deux couramment utilisés. L’un d’eux s’appelle FOLFIRINOX, qui est une combinaison de 5-fluouracil, d’oxaliplatine et d’irinotécan. Ceci est généralement réservé à ceux qui ont un meilleur statut de performance. L’autre combinaison courante est appelée gemcitabine et nab-paclitaxel. Ceci est utilisé chez les patients qui pourraient ne pas être en mesure de tolérer FOLFIRINOX. En règle générale, les patients en reçoivent un en première intention, puis passent à l’autre en deuxième intention.
Il existe une autre option avec l’irinotécan liposomal [Onivyde], mais en général, ce n’est pas considéré comme très actif. Pour les patients rares, les patients qui présentent une mutation dans le BRCA gène, il existe un médicament appelé olaparib [Lynparza] qui peut être utilisé. Il existe toujours la possibilité de recourir à des essais cliniques si le patient est encore en bonne condition physique pour participer à un essai après avoir suivi ces thérapies.
Qu’est-ce qui rend le cancer du pancréas si difficile à traiter ?
Nous n’avons pas découvert ou trouvé de mutations dans ce cancer qui étaient jusqu’à présent considérées comme médicamentables, contrairement au cancer du poumon non à petites cellules ou encore au cancer gastrique, un autre cancer. [gastrointestinal]-cancer lié, plus proche du pancréas, sauf pour BRCAqui, comme je l’ai dit, une petite fraction [of patients] nous l’avons et nous pouvons utiliser des thérapies ciblées comme l’olaparib. Je pense que l’autre problème majeur lié au cancer du pancréas est [that] la plupart du temps au moment où il est découvert, ou au moment où un patient présente des symptômes et se présente au système de santé, [the cancer] est déjà avancé. Cela rend le traitement extrêmement difficile.
Un autre problème important est cette fibrose étendue autour du cancer du pancréas lui-même, et le microenvironnement tumoral n’est pas très favorable à l’infiltration des cellules immunitaires. Par conséquent, malgré des années de tentatives, l’immunothérapie, qui a par ailleurs joué un rôle assez important dans l’amélioration des résultats pour plusieurs autres types de cancer, s’est révélée être un défi majeur dans le traitement du cancer du pancréas.
Une grande majorité de [patients with] Le cancer du pancréas aboutit en fait à une condition clinique appelée cachexie, qui est essentiellement un processus catabolique actif. Pour faire simple, le corps commence à se manger. Elle se caractérise par des pertes importantes de masse musculaire, et il ne s’agit pas uniquement d’une carence nutritionnelle. Il y a des gens qui croient que la cachexie globale est responsable de la mort de peut-être même de la moitié de tous les patients. [with pancreatic cancer].
Quel était le but de cette étude ?
cher [Life Sciences] est une entreprise de biodiagnostic, et elle dispose d’une excellente plate-forme pour fonctionner ensuite-[generation] séquençage. Jusqu’à présent, la majeure partie a été réalisée sur des tissus tumoraux. Il y a plusieurs années, ils ont lancé ce qu’on appelle l’alliance pour l’oncologie de précision. [POA] collaborer avec des médecins universitaires pour vraiment essayer d’utiliser les nombreux échantillons de tissus dont ils disposent. Nous pouvons essayer d’exploiter la vaste base de données pour répondre à certaines questions cliniques critiques, et elle est divisée en plusieurs groupes différents, et j’ai la chance de faire partie du groupe gastro-intestinal.
Le POA Caris a eu plusieurs présentations à [the 2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI). One of the ideas of this particular abstract was to study cachexia in greater detail in patients with pancreas cancer and use some of the knowledge that was gained from looking at loss of muscle mass in other conditions. For example, the myostatin/activin pathway has been actually extensively studied in neurological disorders, including patients with motor neuron disease, etc. The investigators led this project out of the University of Southern California, and they decided to see whether they could perform an in-depth study looking at the myostatin pathway in patients with pancreas cancer. That was the main idea.
Can you summarize your findings?
I think the novelty in this approach was that there is a large database. Because the analysis had already been done on 1000s of patient samples, essentially what was required was to go into data mining, overall, there were about 9600 samples that were available at Caris with pancreatic ductal adenocarcinoma, and they all had undergone whole transcriptome sequencing and next-gen DNA sequencing that is fairly standard for all the specimens. Then, based on prior research, there were certain genes that are known to be activators of the myostatin/activin pathway and certain that constrain repressors. Focusing on these specific genes, they derived something called a cachexia gene score. They looked at activators on 1 side and repressors on the other side and then divided the patient into 4 quartiles. What Caris has done is also contracted with insurance companies and other sources of data to derive overall outcomes. This is from basically insurance claims, so that one can gauge an understanding of the overall survival of these patients.
Then [we] a examiné quelques marqueurs immunitaires, notamment ce qu’on appelle PD-L1, qui est un biomarqueur de certains médicaments d’immunothérapie, la charge mutationnelle, [and] statut des microsatellites. Certaines différences ont été constatées entre le quartile supérieur et le quartile inférieur. Mais en termes d’application pratique, c’est difficile à dire car l’immunothérapie n’est pas encore vraiment approuvée dans le cancer du pancréas, sauf chez les quelques patients qui le sont. [microsatellite instability-high]. Sur le score de cachexie, il existait une relation avec le degré d’inflammation détecté dans le contexte d’une tumeur. Ces connaissances pourraient en fait être utilisées pour cibler de futures thérapies. De la même manière, ils ont également examiné ce qu’on appelle l’expression des gènes liés au système immunitaire. Plusieurs d’entre eux se sont révélés plus élevés dans le quartile le plus élevé du score de cachexie. Encore une fois, quelque chose qui pourrait s’avérer utile à l’avenir.
En ce qui concerne la survie, ce qui était intéressant, c’est que si l’on regarde 2 protéines spécifiques appelées SMAD3 et SMAD7, elles font toutes deux partie de la famille SMAD. SMAD3 est considéré comme un activateur de la voie de la cachexie. Comme prévu, il a été constaté que les patients qui présentaient un score SMAD3 le plus élevé avaient en réalité une survie inférieure. D’autre part, SMAD7 est considéré comme un répresseur de la cachexie et les patients ayant un score SMAD7 le plus élevé ont eu une meilleure survie. Je pense que ce seraient les principales conclusions. En dehors de cela, ils ont également examiné la corrélation entre le score de cachexie et les gènes métabolisant les lipides.
En résumé, je peux dire que ce qui a finalement été découvert à partir de ces essais, c’est que l’expression de SMAD3 et SMAD7, qui sont liées à la cachexie, ont une influence sur la survie. L’autre chose est qu’il existe un lien entre les gènes de la cachexie et les gènes du métabolisme des lipides et les marqueurs inflammatoires. En termes de traduction clinique cependant, au moins sur un point, je dirais que les résultats ont été un peu décevants. Il y a eu un essai portant sur un médicament de [Eli Lilly and Company and Loxo Oncology, Inc.] cela pourrait inhiber la myostatine. Il est intéressant de noter que même si lors d’un essai clinique mené auprès de patients souffrant de troubles neurologiques, cela semblait avoir un résultat positif ; lorsqu’on a examiné des patients atteints d’un cancer du pancréas, il n’y avait aucune différence en termes de survie. Cette approche, du moins pour ce médicament en particulier, n’a pas abouti. Mais je pense que ces données peuvent nous mener plus loin et peut-être envisager des inhibiteurs de SMAD3 ou des activateurs de SMAD7 pour essayer une approche différente pour contrecarrer la cachexie.
L’autre façon pourrait peut-être d’approfondir les données pour examiner la relation entre la cachexie et l’inflammation, ou la cachexie et la voie lipidique, puis d’aller plus loin et de voir si l’une d’entre elles pourrait être utilisée. Il est intéressant de noter qu’il y a plus de 20 ans, il a été proposé que si nous parvenions à trouver un moyen de contrecarrer ou de bloquer la cachexie, cela pourrait être bien mieux que de développer ce que l’on appelle les cocktails de chimiothérapie.
Y a-t-il des points à retenir pour l’oncologue communautaire ?
Une chose que les oncologues communautaires pourraient retenir, c’est qu’ils sauront que des personnes travaillent à lutter contre la cachexie afin d’améliorer les résultats. Je pense que l’autre bonne chose est qu’ils sont conscients qu’un tel programme existe également au sein du POA Caris et que nous pouvons utiliser la vaste base de connaissances dont nous disposons pour proposer des idées nouvelles et innovantes afin d’acquérir davantage de connaissances. Mais en ce qui concerne la prise en charge immédiate d’un patient atteint d’un cancer du pancréas, je ne suis pas sûr qu’il existe encore une application directe. Mais je pense qu’il est toujours bon de savoir qu’elle agit comme une entité importante. Quoi qu’il en soit, faire progresser les connaissances, c’est bien, et peut-être que l’interaction avec les patients pourrait être différente.
2024-02-03 22:47:48
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