Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) éloigne les maladies graves chez les patients COVID à haut risque, mais les interactions médicamenteuses au niveau individuel défavorisent souvent son utilisation, a déclaré le personnel de la FDA en documents d’information publié avant une réunion du comité consultatif.
Jeudi, le Comité consultatif sur les médicaments antimicrobiens pèsera sur la force des preuves de l’utilisation de l’antiviral oral chez les patients ambulatoires à risque d’issues graves, discutera de préoccupations telles que le rebond viral et les nombreuses interactions médicamenteuses (DDI), et enfin recommandera si l’évaluation globale des risques et des avantages soutient l’approbation standard du nirmatrelvir-ritonavir.
Actuellement, seul le remdesivir (Veklury) est pleinement approuvé pour le traitement des patients à haut risque atteints de COVID-19, mais la thérapie est administrée sur une voie intraveineuse de 3 jours, ce qui limite son utilisation. Le nirmatrelvir-ritonavir, administré en cure orale de 5 jours peu après l’apparition des symptômes, a été largement utilisé pour le COVID-19 à haut risque depuis qu’il a obtenu l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) en décembre 2021 sur la base des résultats de l’EPIC-HR de phase III essai (risque élevé).
Dans cette étude, le nirmatrelvir-ritonavir a démontré une réduction relative de 86 % du risque d’hospitalisation ou de décès lié au COVID, quelle qu’en soit la cause, sur 28 jours, le résultat composite principal se produisant à des taux de 0,7 % chez les patients affectés à l’antiviral et de 6,8 % pour ceux sous placebo.
Les analyses de sous-groupes d’EPIC-HR et d’un essai chez des patients à risque standard (EPIC-SR) ont montré le plus grand bénéfice chez les patients non vaccinés sans infection antérieure, ont noté les examinateurs de la FDA dans les documents d’information, mais également qu’un bénéfice subsistait chez les personnes vaccinées et celles précédemment infecté.
Dans les deux essais, les différences d’hospitalisation ou de décès liés au COVID pour le nirmatrelvir-ritonavir par rapport au placebo étaient les suivantes :
- EPIC-SR vaccinés à haut risque : < 1 % contre 2 % (nominal P=0.2)
- EPIC-HR séropositif : < 1 % contre 2 % (P=0,02)
- EPIC-HR séronégatif : 2 % contre 11 % (P<0,0001)
“Les résultats des essais cliniques EPIC-HR et EPIC-SR confirment l’efficacité de Paxlovid pour le traitement du COVID-19 léger à modéré chez les adultes à haut risque, quel que soit le statut de vaccination contre le COVID-19 ou la preuve d’un SRAS-CoV-2 antérieur. infection », a écrit le personnel de la FDA.
De plus, ils ont noté que l’antiviral est actuellement l’un des rares traitements COVID-19 disponibles restant en ambulatoire, car les anticorps monoclonaux ne sont pas efficaces contre les sous-variantes d’Omicron actuellement en circulation. Hormis le remdesivir, seul le molnupiravir oral est encore autorisé en ambulatoire à haut risque.
Dans une analyse risques-avantages, les examinateurs de la FDA ont déclaré que la réduction par le nirmatrelvir-ritonavir des hospitalisations et des décès liés au COVID parmi la « population à haut risque vaccinée ou séropositive pour le SRAS-CoV-2 reste un avantage important au niveau de la population ».
Sur la base des 4 000 décès hebdomadaires dus au COVID-19 et des 35 000 hospitalisations hebdomadaires rien qu’en janvier 2023, ils ont estimé que le traitement par nirmatrelvir-ritonavir aurait sauvé 1 500 vies par semaine et évité 13 000 hospitalisations, après avoir pris en compte le fait qu’un quart des patients éligibles seraient incapable de prendre l’antiviral en raison des DDI et “avec une estimation prudente des avantages” – une réduction de 50% du risque relatif.
Inquiétude sur les interactions médicament-médicament
Au niveau individuel, le calcul bénéfice-risque change car les événements indésirables (EI) graves dus aux DDI sont un « problème de sécurité clé » avec le nirmatrelvir-ritonavir, ont noté les examinateurs de la FDA.
Les patients présentant des DDI potentiels ont été exclus des essais cliniques sur le nirmatrelvir-ritonavir, mais chez ces patients, “le risque pourrait l’emporter sur le bénéfice, en particulier si les DDI ne sont pas correctement gérés”, ont-ils écrit.
La majeure partie de la longue liste de DDI – qui comprennent des médicaments pour le cœur courants – provient d’interactions avec le ritonavir, un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A qui augmente la concentration sanguine de nirmatrelvir, le rendant plus efficace contre le SRAS-CoV-2 .
Les produits contenant du ritonavir sont couramment utilisés pour traiter le VIH ou l’hépatite C, où des spécialistes supervisent généralement les soins d’un patient, mais dans le cas de la COVID-19, la plupart des ordonnances à ce jour ont été remplies par des praticiens de soins primaires (74 %) ou des médecins d’urgence (7 %). Les pharmaciens peuvent désormais prescrire également l’antiviral.
Ce large éventail de prescripteurs “peut ne pas être familier avec les DDI de ritonavir”, a averti le personnel de la FDA.
Selon les données recueillies depuis l’EUA du médicament, 301 EI ont été jugés “possiblement ou probablement liés aux DDI”. Des issues graves ont été observées dans 271 cas, dont 147 hospitalisations et six décès (quatre liés à l’utilisation concomitante de tacrolimus, un lié à l’utilisation de vérapamil et un lié à la fois à la nifédipine et à l’atorvastatine).
“Malgré les exigences obligatoires de déclaration des EI, la FDA est consciente que tous les EI associés à Paxlovid n’ont pas été signalés ; par conséquent, l’incidence de ces événements ne peut pas être calculée sur la base de ces données”, a noté le personnel de la FDA.
Rebond COVID
Auparavant une préoccupation commune avec l’antiviral (souvent surnommé rebond Paxlovid), la FDA n’a pas été en mesure de trouver des preuves claires associant le rebond viral COVID-19 au nirmatrelvir-ritonavir, concluant finalement sur la base des analyses de l’EPIC-HR et de l’EPIC-SR que “dans un sous-ensemble d’infections par le SRAS-CoV-2, un rebond virologique et/ou symptomatique peut se produire dans le cadre de la progression naturelle et de la résolution de la maladie COVID-19, quel que soit le traitement par Paxlovid.
Veuillez activer JavaScript pour afficher le commentaires alimentés par Disqus.
