Pour les quelque 1,5 million d’Américains qui survivent chaque année à un traumatisme crânien, les résultats en matière de santé varient considérablement. Non seulement ces blessures peuvent entraîner une perte de coordination, une dépression, une impulsivité et des difficultés de concentration, mais elles s’accompagnent également d’un risque amplifié de développer une démence à l’avenir.
L’absence flagrante de traitements pour une maladie aussi répandue a poussé une équipe de scientifiques des instituts Gladstone à découvrir, au niveau moléculaire, comment les traumatismes crâniens déclenchent la neurodégénérescence – et, tout aussi important, comment cibler ce processus pour prévenir des dommages à long terme.
“Nous avons décidé de répondre à la question fondamentale de savoir exactement ce qui se passe dans le cerveau après une blessure pour déclencher le processus dommageable qui détruit les neurones”, explique Jae Kyu Ryu, PhD, responsable du programme scientifique au laboratoire de Katerina Akassoglou, PhD, aux Instituts Gladstone.
La plupart des traumatismes crâniens résultent de chutes, d’accidents de voiture ou d’agressions violentes, selon les Centers for Disease Control, mais beaucoup proviennent également d’accidents sportifs ou de certaines opérations militaires comme des explosions. Dans chaque cas, la force externe est suffisamment forte pour déplacer le cerveau à l’intérieur du crâne, provoquant une rupture importante de la barrière hémato-encéphalique et permettant au sang d’y pénétrer.
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Abonnez-vous GRATUITEMENT“Nous savions qu’une protéine sanguine spécifique, la fibrine, était présente dans le cerveau après un traumatisme crânien, mais nous ne savions pas jusqu’à présent qu’elle jouait un rôle causal dans les lésions cérébrales après un traumatisme”, explique Ryu, qui a dirigé l’étude qui apparaît dans le Journal de neuroinflammation.
Ryu et d’autres membres du laboratoire d’Akassoglou étudient depuis longtemps comment le sang s’infiltre dans le cerveau déclenche des maladies neurologiques, essentiellement en détournant le système immunitaire du cerveau et en déclenchant une cascade d’effets nocifs, souvent irréversibles. La fibrine, une protéine qui aide normalement le sang à coaguler, est en cause.
“Dans de nombreuses maladies neurologiques, les réponses immunitaires toxiques dans le cerveau sont déclenchées par des fuites de sang et conduisent à la neurodégénérescence”, explique Akassoglou, chercheur principal à Gladstone et directeur du Centre d’immunologie neurovasculaire du cerveau à Gladstone et à l’UC San Francisco. “La neutralisation des réponses immunitaires toxiques dans le cerveau ouvre la voie à de nouvelles thérapies pour les maladies neurologiques.”
Dans des maladies telles que Alzheimer et la sclérose en plaques, des fuites anormales dans la barrière hémato-encéphalique protectrice permettent à la fibrine de s’infiltrer dans les zones responsables des fonctions cognitives et motrices, provoquant une neurodégénérescence. Mais dans ce cas, c’est le traumatisme crânien lui-même qui provoque une fuite de sang dans le cerveau. La nouvelle étude a montré, pour la première fois, que la fibrine est responsable de la dégradation des bonnes cellules immunitaires, provoquant une inflammation dangereuse et libérant des toxines qui tuent les neurones.
L’équipe Gladstone a utilisé une technologie d’imagerie de pointe pour étudier le cerveau de souris ainsi que celui de personnes ayant subi un traumatisme crânien. Ils ont également produit une imagerie tridimensionnelle d’un cerveau de souris entier intact, montrant des fuites de la barrière hémato-encéphalique et une abondance de fibrine lors d’un traumatisme crânien. Dans les cerveaux de souris et humains, la fibrine était présente avec des cellules immunitaires activées.
“Il est devenu clair que la fibrine active ces cellules immunitaires”, explique Ryu. “Nous avons réalisé que nous pouvions prévenir les effets toxiques si nous parvenions à bloquer la fibrine, mais nous devions le faire de manière précise.”
L’équipe a exploité des outils génétiques avec une mutation spécifique de la fibrine qui peut l’empêcher d’activer les cellules immunitaires sans affecter les capacités bénéfiques de coagulation sanguine de la protéine. Ceci est particulièrement critique pour les traumatismes crâniens, car des saignements excessifs dans le cerveau peuvent survenir chez des patients qui prenaient des médicaments anticoagulants avant leur blessure.
Le laboratoire d’Akassoglou a précédemment développé un médicament, un anticorps monoclonal thérapeutique, qui agit uniquement sur les propriétés inflammatoires de la fibrine, sans effets indésirables sur la coagulation sanguine. Ce immunothérapie ciblant la fibrine protège de la sclérose en plaques et de la maladie d’Alzheimer chez la souris. Une version humanisée de cette immunothérapie à la fibrine, première de sa classe, fait déjà l’objet d’essais cliniques de sécurité de phase 1 menés par Therini Bio.
“C’est passionnant de disposer d’une option thérapeutique pour neutraliser la toxicité sanguine dans les maladies neurologiques”, déclare Ryu. “Des études futures sont nécessaires pour tester les effets de l’immunothérapie à la fibrine dans les traumatismes crâniens.”
« Cette étude identifie une nouvelle stratégie potentielle pour diminuer les impacts dévastateurs des lésions cérébrales », déclare Lennart Mucke, MD, directeur de l’Institut Gladstone des maladies neurologiques. « Les lésions cérébrales peuvent avoir des effets profonds sur les capacités cognitives, la santé émotionnelle et les capacités motrices d’une personne, touchant tous les aspects de sa vie. Il sera intéressant d’explorer si le blocage des effets pathogènes de la fibrine peut améliorer les résultats des chirurgies cérébrales et réduire l’invalidité lorsqu’il est mis en œuvre après des lésions cérébrales traumatiques.
Référence : Dean T, Mendiola AS, Yan Z et al. La fibrine favorise le stress oxydatif et la perte neuronale en cas de traumatisme crânien via l’activation immunitaire innée. J Neuroinflammation. 2024;21(1):94. est ce que je: 10.1186/s12974-024-03092-w
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2024-04-22 11:15:54
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