Pourquoi l’immunothérapie ne fonctionne-t-elle pas toujours ? De nouvelles recherches éclairent

De nouvelles recherches mettent en lumière les processus moléculaires déterminant la réactivité de certains cancers à l’immunothérapie.

Une nouvelle étude a mis en lumière pourquoi l’immunothérapie ne fonctionne pas toujours dans certains types de cancer. Dirigé par des chercheurs de l’Institut européen de bioinformatique (EMBL-EBI), du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et du Massachusetts Institute of Technology (

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>AVEC), la recherche examine pourquoi certaines tumeurs ne répondent pas au traitement par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), un traitement approuvé qui utilise le système immunitaire du patient pour attaquer et éliminer les cellules cancéreuses.

ICB a transformé le paysage du traitement des patients atteints de cancer. Les taux de réponse varient entre 15 % et 60 %, mais on ne sait toujours pas pourquoi certains patients ne répondent pas. Comprendre ce qui se passe au niveau cellulaire pourrait aider les cliniciens à prédire quels patients sont les plus susceptibles de répondre et à orienter les décisions de traitement. L’ICB est connu pour être le plus efficace dans

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute”:”data-cmtooltip”, “format”:”html”}]”>ADN tumeurs déficientes en réparation des mésappariements (MMRd), mais seulement la moitié des tumeurs MMRd répondent à l’ICB, et parmi les répondeurs, beaucoup rechuteront malheureusement. Cette étude examine les mécanismes complexes sous-jacents à la réponse à l’ICB chez les patients atteints de tumeurs RORd.

L’ICB fonctionne en obstruant un point de contrôle immunitaire – un signal exploité par les cellules cancéreuses pour empêcher le système immunitaire de détecter la tumeur grâce au nombre élevé de mutations trouvées dans ces cellules cancéreuses. De telles mutations peuvent servir d’indices permettant au système immunitaire d’identifier et de combattre la tumeur. Dans le contexte de l’ICB, des signaux de mutation plus faibles entraînent une réponse diminuée au traitement car le système immunitaire a plus de mal à trouver et à reconnaître les cellules cancéreuses.

Les résultats de cette étude, publiés dans la revue Génétique naturellemettent en évidence le rôle central joué dans ce processus par l’hétérogénéité intratumorale.

“Il s’agit d’un ensemble de travaux importants qui fournissent de nouvelles informations sur les facteurs qui contrôlent les réponses immunitaires contre le cancer et sur les raisons pour lesquelles certaines tumeurs ne répondent pas aux thérapies immunostimulantes”, a déclaré Tyler Jacks, professeur à l’Institut Koch du MIT.

“Une façon d’imaginer cela est d’imaginer une foule, où chaque personne tient une lampe de poche jaune”, a expliqué Isidro Cortes-Ciriano, chef du groupe de recherche à l’EMBL-EBI. « Si tout le monde allume sa lampe de poche, le faisceau de lumière jaune peut être vu de loin. De même, plus il y a de cellules présentant les mêmes mutations dans une tumeur, plus le signal est fort et plus susceptible de déclencher une réponse immunitaire. Cependant, si chaque personne dans la foule possède une lampe de poche de couleur différente, la lumière émanant de la foule est moins claire et le signal devient confus. De même, si les cellules cancéreuses présentent des mutations différentes, le signal est plus difficile à détecter et le système immunitaire n’est pas déclenché, donc l’ICB ne fonctionne pas.

Comprendre la réponse de l’immunothérapie

L’ICB a montré une efficacité remarquable dans les tumeurs présentant un nombre élevé de mutations, en particulier dans les tumeurs contenant des néoantigènes clonaux. Les néoantigènes clonaux apparaissent lorsque des mutations identiques sont présentes dans toutes les cellules d’une tumeur. Malgré cela, moins de la moitié des tumeurs RORd présentent des réponses durables à l’ICB, ce qui pose un défi important dans l’optimisation du traitement.

Cette étude décortique les mécanismes moléculaires provoquant la résistance à l’ICB dans les tumeurs MMRd et montre que l’hétérogénéité intratumorale – une grande variété de mutations réparties dans la tumeur – atténue la réponse immunitaire, conduisant à une efficacité diminuée du traitement ICB.

“Notre objectif était de percer le mystère de la raison pour laquelle certaines tumeurs, qui devraient répondre à l’immunothérapie, ne le font pas”, a déclaré Peter Westcott, professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory et ancien chercheur postdoctoral au MIT. Concernant les tumeurs étudiées, Westcott a déclaré : « Il ne fait aucun doute que ces tumeurs sont du type RORd, mais elles ne répondent pas. C’est un résultat négatif profondément intéressant. En étudiant les mécanismes à l’origine de cette résistance, nous pouvons ouvrir la voie au développement de stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées.

Améliorer les pratiques cliniques

Les résultats de cette étude permettent d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement ICB, soulignant ainsi la nécessité d’approches thérapeutiques personnalisées. Dans leur enquête, les chercheurs ont utilisé des modèles murins pour démontrer que l’inactivation du ROR ne suffit pas à améliorer la réactivité des patients à l’ICB.

« Notre compréhension du cancer s’améliore constamment, ce qui se traduit par de meilleurs résultats pour les patients », a ajouté Cortes-Ciriano. « Les taux de survie après un diagnostic de cancer se sont considérablement améliorés au cours des vingt dernières années, grâce à des recherches avancées et à des études cliniques. Nous savons que le cancer de chaque patient est différent et nécessitera une approche adaptée. La médecine personnalisée doit prendre en compte les nouvelles recherches qui nous aident à comprendre pourquoi les traitements contre le cancer fonctionnent pour certains patients mais pas pour tous.

Accès aux données cliniques

L’étude a utilisé des modèles précliniques, notamment des modèles de souris et des lignées cellulaires, ainsi que des données d’essais cliniques réalisées auprès de patients atteints d’un cancer du côlon et de l’estomac, pour étudier et analyser les réponses tumorales à l’ICB.

À l’aide de données cliniques, les chercheurs ont observé que les tumeurs du côlon et de l’estomac présentant un signal mutationnel dilué provoqué par une hétérogénéité intratumorale présentaient une sensibilité réduite au traitement ICB. Cette découverte suggère également que l’identification du niveau de force du signal dans des tumeurs individuelles pourrait aider à prédire la réponse d’un patient à l’ICB en clinique.

“L’un des défis majeurs de l’étude était d’avoir accès aux données des essais cliniques”, a expliqué Isidro Cortes-Ciriano. « Cela souligne une fois de plus à quel point il est important que les données de recherche soient accessibles via des mécanismes sécurisés afin qu’elles puissent être réutilisées pour découvrir de nouvelles informations et améliorer notre compréhension des maladies. »

Référence : « Le déficit de réparation des mésappariements n’est pas suffisant pour susciter l’immunogénicité tumorale » par Peter MK Westcott, Francesc Muyas, Haley Hauck, Olivia C. Smith, Nathan J. Sacks, Zackery A. Ely, Alex M. Jaeger, William M. Rideout III , Daniel Zhang, Arjun Bhutkar, Mary C. Beytagh, David A. Canner, Grissel C. Jaramillo, Roderick T. Bronson, Santiago Naranjo, Abbey Jin, JJ Patten, Amanda M. Cruz, Sean-Luc Shanahan, Isidro Cortes-Ciriano et Tyler Jacks, 14 septembre 2023, Génétique naturelle.
DOI : 10.1038/s41588-023-01499-4