Premier modèle primate non humain du syndrome d’Usher

ORLANDO, Floride – Les personnes atteintes du syndrome d’Usher – la principale cause héréditaire de surdité et de cécité simultanées, pour lesquelles il n’existe aucun traitement – peuvent avoir une nouvelle raison d’espérer maintenant que les chercheurs ont confirmé le tout premier modèle de primate non humain de leur maladie.

Les mutations génétiques conduisent les personnes atteintes du syndrome d’Usher à naître sourdes, à éprouver des problèmes d’équilibre et à perdre progressivement la vue. Un traitement pour Usher – qui affecte environ 4 à 17 personnes sur 100 000 – a été bloqué par l’absence d’un modèle animal qui imite de près la façon dont la maladie affecte les gens.

Une équipe de recherche de l’Oregon Health & Science University a travaillé pour combler cette lacune. Ils ont confirmé que leur modèle – un macaque rhésus né il y a un an – présente des symptômes qui reflètent la forme la plus grave du syndrome d’Usher, de type 1B, et rapporteront ces résultats lors d’une présentation le 11 février lors de la réunion de l’Association pour la recherche en oto-rhino-laryngologie. Les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour créer le modèle et ainsi permettre de tester des thérapies géniques expérimentales pour le syndrome d’Usher.

“Alors que les enfants atteints d’Usher 1B naissent sourds, les implants cochléaires peuvent leur permettre d’avoir une bonne audition, surtout s’ils sont implantés suffisamment tôt”, a déclaré le chef de l’équipe de recherche, Martha Neuringer, Ph.D.., professeur de neurosciences au Centre national de recherche sur les primates de l’Oregon de l’OHSU et professeur agrégé de recherche en ophtalmologie à l’École de médecine de l’OHSU.

“Cependant, il n’existe actuellement aucun traitement pour arrêter la perte de vision en constante augmentation qui survient chez les enfants atteints d’Usher 1B”, a ajouté Neuringer. « C’est pourquoi il est si important d’avoir un modèle Usher précis. C’est notre espoir et notre objectif que ce modèle nous permette un jour de préserver la vue des enfants atteints du syndrome d’Usher.

La présentation de la réunion a été donnée par un membre de l’équipe, John V. Brigande, Ph.D.chercheur principal au Oregon Hearing Research Center et professeur d’oto-rhino-laryngologie/chirurgie cervico-faciale à la faculté de médecine de l’OHSU.

“La création de ce modèle est vraiment une réalisation scientifique capitale”, a déclaré Brigande. “Cela devrait être crié depuis l’Everest.”

Des scientifiques comme Brigande utilisent déjà des souris pour étudier la perte auditive d’Usher, mais des différences fondamentales dans l’anatomie des yeux signifient que les souris ne sont pas des modèles appropriés pour la perte de vision d’Usher. UN modèle de cochon d’une forme différente de la maladie, Usher Type 1C, a été récemment créée.

Mais parce que les yeux et la vision des primates non humains et des humains sont presque identiques, les primates non humains aident au mieux les scientifiques à comprendre les maladies rétiniennes humaines et à évaluer les traitements potentiels. Cependant, le syndrome d’Usher ne survient pas naturellement chez les primates non humains. Brigande, Neuringer et leurs collègues ont donc dû concevoir génétiquement un primate non humain avec une mutation génétique qui cause Usher.

L’équipe de développement du modèle comprend des experts en génétique et en reproduction de la Division des sciences de la reproduction et du développement du centre des primates. Ils ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour insérer une mutation dans le MGène YO7A, qui cause Usher Type 1B, dans les embryons de singe. Les embryons ont été transférés à des mères porteuses de singes pour créer des grossesses.

En conséquence, le premier nourrisson avec une édition complète du gène MYO7A est né fin 2021. Les tests ont rapidement confirmé que le macaque rhésus nouveau-né n’avait pas d’audition fonctionnelle et son MGène YO7A a été muté. Il a également montré une altération de l’équilibre, entraînant une démarche bancale et inégale. Mais parce que la perte de vision d’Usher est progressive, l’équipe de recherche devrait attendre. Lorsque le macaque avait quatre mois, les scientifiques ont commencé à voir des signes indiquant que sa rétine – un tissu à l’arrière de l’œil qui permet la vue – commençait à se détériorer, et ces changements se sont aggravés au cours de la première année.

Maintenant que l’équipe a confirmé que son modèle présentait les trois signes déterminants du syndrome d’Usher, elle se concentre sur le développement d’une thérapie génique expérimentale conçue pour fournir le traitement normal MYO7A gène à la rétine pour contrer la dégénérescence rétinienne. Leur travail de thérapie génique est en cours, et l’équipe s’attend à avoir des résultats préliminaires à partager sur ce front plus tard cette année.

On ne sait pas si le modèle pourrait également aider à développer des options de traitement pour la surdité due au syndrome d’Usher. Les personnes atteintes de la maladie naissent avec une déficience auditive si profonde que les experts soupçonnent que le moment de la naissance est peut-être déjà trop tard. Cependant, des recherches antérieures de Brigande ont indiqué thérapie fœtaleou un traitement administré in utero, peut être une autre option.

Cette recherche est soutenue par la Foundation Fighting Blindness et les National Institutes of Health (subventions P51 OD011092, R21 DC018126).

Toutes les recherches impliquant des sujets animaux à l’OHSU doivent être examinées et approuvées par le Comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux (IACUC). La priorité de l’IACUC est d’assurer la santé et la sécurité des sujets de recherche animale. L’IACUC examine également les procédures pour assurer la santé et la sécurité des personnes qui travaillent avec les animaux. L’IACUC procède à un examen rigoureux de toutes les propositions de recherche animale pour s’assurer qu’elles justifient l’utilisation d’animaux vivants et d’espèces sélectionnées ; décrire les étapes pour minimiser la douleur et la détresse ; documenter la formation appropriée de tout le personnel impliqué ; et établir, grâce à un examen détaillé des sources publiées, que l’étude proposée ne duplique pas inutilement des recherches antérieures. Aucun travail sur des animaux vivants ne peut être effectué à l’OHSU sans l’approbation de l’IACUC.

RÉFÉRENCE : John Brigande, Junghyun Ryu, Jon D. Hennebold, Fernanda C. Burch, J. Beth Kempton, Edward V. Porsov, Lauren Renner, Benjamin J. Burwitz, Carol B. Hanna et Martha Neuringer, « Congenital Deafness, Vestibular Dysfunction , and Progressive Visual Impairment in a Rhesus Macaque Model of Usher Syndrome Type 1B », Association pour la recherche en oto-rhino-laryngologie 46^e Présentation du podium de la réunion annuelle de la mi-hiver, 11 février 2023, Orlando, Floride.

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