Des signes subtils de neurodégénérescence peuvent être détectés dans le sang, le liquide céphalo-rachidien (LCR), et par neuroimagerie, jusqu’à deux décennies avant les symptômes motrices de la maladie de Huntington (HD) présents, ont montré de nouvelles recherches.
Les enquêteurs pensent que ces premiers biomarqueurs pourraient ouvrir la voie à de nouvelles interventions qui pourraient améliorer les résultats pour les personnes à risque de HD.
Sarah Tabrizi, PhD
«Des décennies avant l’apparition de symptômes motrices, nous avons découvert que le taux d’expansion de la cytosine-adénine-guanine (CAG) somatique est prédictif de la première perte de neurones striataux chez l’homme», l’investigatrice de l’étude Sarah Tabrizi, PhD, directrice de la maladie de Huntington Centre, University College de Londres à Londres, Angleterre, raconté Actualités médicales Medscape.
“Ces mesures de biomarqueurs sensibles nous aideront à concevoir des essais de prévention, ce qui n’a jamais été fait auparavant”, a-t-elle ajouté.
Les résultats étaient Publié en ligne le 17 janvier Médecine de la nature.
Recherche de biomarqueurs
La HD est un trouble génétique autosomique dominant dominant affectant cinq à dix chez 100 000 et causés par une mutation de la Huntingtine (Htt) Gene, ce qui entraîne des répétitions de trinucléotides CAG étendues.
Chez les personnes atteintes de HD, la séquence a tendance à s’allonger continuellement dans un processus connu sous le nom d’expansion somatique CAG. En règle générale, ceux avec HD auront ≥ 40 répétitions CAG sur le gène HTT.
Au moment où les symptômes moteurs apparaissent, il existe déjà une neurodégénérescence striatale substantielle. En conséquence, les enquêteurs ont longtemps cherché à établir des biomarqueurs plus tôt dans le processus pathologique pour faire progresser les efforts de prévention et de traitement.
Ils ont également travaillé pour mieux comprendre pourquoi la maladie frappe dans la filière de la vie, les symptômes moteurs chez les personnes atteintes de HD émergeant généralement entre 30 ans et 50 ans.
Pour trouver les réponses, Tabrizi et ses collègues ont analysé les données de l’étude HD Young Adult. Tabrizi a recruté 73 participants étendus du gène HD (HDGE) environ 23 ans avant le diagnostic moteur clinique et les a comparés avec 81 participants sans HD mais correspondaient aux scores d’âge, de sexe et d’éducation.
Au départ, 81% des participants atteints de HD étaient au stade 0 de la maladie, tel que déterminé par le système de stadification intégré HD (HD-ISS), indiquant que les volumes striataux étaient égaux à celui de la population générale. De cet échantillon, 17% étaient au stade 1, caractérisés par la présence de biomarqueurs pathogènes.
Premiers signes de neurodégénérescence
Une comparaison des examens d’IRM entre les deux groupes a révélé des taux d’atrophie significativement plus élevés dans les putamen (P = .0000000004) et caudé (P = .00000000011) chez les participants HDGE que les participants témoins. Il y avait également des différences de groupe significatives avec les réductions de la matière grise (P = .0075), substance blanche (P = 0,014), et le cerveau entier (P = .00071), avec une expansion ventriculaire associée (P = .000039).
«Les résultats de neuroimagerie suggèrent que dans les étapes et 1 de la HD-IST 0, il existe déjà des taux élevés d’atrophie cérébrale accompagnés de changements de matière blanc microstructurale subtiles», ont écrit les auteurs.
L’analyse de l’ADN de l’échantillon sanguin a révélé des augmentations longitudinales significatives du rapport d’expansion somatique (SER) sur 4,5 ans dans le groupe HDGE (P = .00000002) et avec une accélération prononcée influencée par la longueur de répétition CAG (P = .00003).
Prédicteurs du changement
Même après avoir contrôlé l’âge et le CAG, la NFL de base et le CSF Penk étaient des prédicteurs de l’atrophie dans toutes les régions du cerveau au fil du temps. Les données ont montré.
Après avoir contrôlé l’âge et le CAG, le taux de changement dans le caudé et le putamen était le plus fortement associé au changement de la NFL du LCR (P = .0003 et P = .00022, respectivement) et CSF Penk (P = 0,002 et P = .0001, respectivement).
L’augmentation longitudinale du SER était un prédicteur significatif du taux de changement de volume caudé ultérieur avant (P = 0,01) et après la correction de l’âge par rapportP = 0,03). Il s’agissait également d’un prédicteur significatif du taux de changement de volume de putamen ultérieur avant (P = 0,02) et après (P = 0,049) Correction d’âge par cag.
La découverte de biomarqueurs des maladies précoces concourt avec les résultats d’un post-mortem étude récemment publié dans Cellule démontrant l’expansion silencieuse et longue des répétitions somatiques de CAG sur Httentraînant une neurodégénérescence qui conduit à des symptômes de HD.
La recherche a également révélé que les voies d’ADN avec ≥ 40 répétitions CAG se développent dans le temps jusqu’à ce qu’elles soient des centaines de CAG. Une fois que les CAG atteignent ≥ 150, les symptômes deviennent apparents.
Des données précédemment rapportées combinées à ces nouvelles résultats «pointent vraiment vers une expansion de répétition de CAG somatique stimulant la neurodégénérescence de la maladie de Huntington», a déclaré Tabrizi. «Ces résultats sont importants car ils nous disent que l’expansion de répétition somatique du CAG entraîne la maladie et la première perte dans le striatum, où la maladie commence clairement.»
Lors de l’invitation de la Food and Drug Administration des États-Unis et de l’Institut Critical Path, Tabrizi s’est rendu à Washington DC en 2024 pour discuter des essais de prévention aux premiers stades de la HD. «Le plan est de prévenir les maladies en aval», a-t-elle déclaré.
‘Fenêtre d’opportunité’
Erin Furr Stumning, MD
Commentant la recherche pour Actualités médicales MedscapeErin Furr Stimming, MD, professor of neurology and director of the Huntington’s Disease Society of America Center of Excellence at UTHealth Houston, Houston, said, “the study supports new therapeutic targets aimed at decreasing or suppressing somatic CAG expansion and advances the understanding of the pathogenèse de la HD. »
Furr Stumming, qui ne faisait pas partie de l’étude, a noté que la plupart des données sur l’expansion somatique du CAG proviennent d’études post-mortem, donc pour trouver les premiers indicateurs de participants vivants offre une fenêtre potentielle d’opportunité d’intervention avec des thérapies modificatrices par la maladie, une fois disponibles.
En outre, a-t-elle déclaré, les données soutenant l’association entre les niveaux élevés de NFL et les nouvelles données sur les niveaux réduits de Penk et les années de neurodégénérescence avant que les symptômes motrices commencent à soutenir l’expérience clinique de Furr Stage.
“Bien que l’on puisse tester génétiquement les personnes pour la HD, le diagnostic clinique a généralement été basé sur des symptômes moteurs, le signe le plus évident étant la chorée”, a-t-elle déclaré.
Cependant, avant que des symptômes moteurs importants n’apparaissent, il y a généralement une période où il peut y avoir des symptômes cognitifs, moteurs ou psychiatriques subtils chez le patient atteint de HD, a-t-elle ajouté.
Par exemple, les personnes atteintes de HD peuvent avoir du mal au travail car elles perdent progressivement l’accent, l’attention et la motivation. Ils peuvent également avoir des problèmes dans les relations car ils sont sujets à l’irritabilité ou aux explosions.
Au fil du temps, ces problèmes deviennent suffisamment importants pour avoir un impact sur l’indépendance fonctionnelle.
«Des critères de diagnostic révisés ont été proposés avec des efforts continus en cours pour optimiser les critères de diagnostic HD, car il est tout aussi important de considérer les symptômes neuropsychiatriques et cognitifs que les symptômes motrices», qui peut également affecter négativement la qualité de vie et de l’indépendance , a déclaré Furr stabtenant.
Cette étude a été financée par le Wellcome Trust, la Fondation CHDI, le UK Demetia Research Institute et le UK Medical Research Council. Furr Stumning a déclaré être dans un conseil consultatif pour PTC Therapeutics, Wave Life Science et Lat Bio.
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