Prise en compte de la séquence des ADC dans les cancers du sein HR+, HER2- et HER2-Low

Oncologie ciblée : quelles données d’essai ont soutenu l’utilisation du trastuzumab deruxtecan (Enhertu) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à faible HER2 ?

ELIZABETH A. MITTENDORF, M.D., PHD : Il y a un intérêt à réfléchir aux conjugués anticorps-médicament [ADCs], et où nous allons les positionner pour ces patients. Les données de DESTINY-Breast04 [NCT03734029] ont été présentés à l’ASCO [American Society of Clinical Oncology Annual Meeting] 2022 dans une présentation plénière.¹ Cette étude a examiné le trastuzumab deruxtecan, un ADC qui cible HER2 par opposition à TROP2, [which is targeted by sacituzumab govitecan (Trodelvy)], et la charge utile est un peu différente. DESTINY-Breast04 examinait des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-low, donc ce sont les HER2 1+, 2+ [by immunohistochemistry (IHC)]et alors ils pourraient être des récepteurs hormonaux [HR] positif ou HR négatif.

Une chose que nous remarquons dans l’essai est qu’il s’agissait d’une randomisation 2: 1 du trastuzumab deruxtecan par rapport au choix de chimiothérapie du médecin, et bien que les patients puissent s’inscrire quel que soit le statut HR, la majorité des patients – environ 480 des patients inscrits – étaient RH positif. Le critère de jugement principal était la survie sans progression [PFS] par un examen central indépendant. Le point culminant des caractéristiques de base, encore une fois, est que ce sont principalement les personnes atteintes d’une maladie HR-positive, HER2 1+ ou 2+ qui se sont inscrites à cette étude.

Dans cette population HR positive, il y avait un bénéfice en termes de SSP avec un HR de 0,51 en faveur des patients ayant reçu du trastuzumab deruxtecan. Puis survie globale [OS] a favorisé l’ADC avec un HR de 0,64, ce qui était après un suivi médian de 18,4 mois.… Cela a conduit à l’approbation de cet agent chez les patients atteints de la maladie HER2 1+ et 2+.

La parcelle forestière était plus impressionnante que ce que nous avons vu dans l’essai TROPiCS-02 [NCT03901339]. DESTINY-Breast04 a clairement montré qu’il n’y avait pas un sous-groupe qui ne bénéficiait pas du trastuzumab deruxtecan.

Quel impact l’introduction du sous-type HER2-low a-t-elle eu sur le domaine de la recherche sur le cancer du sein ?

Le cancer du sein HER2-low est devenu un sujet brûlant. C’est un énorme problème pour nos collègues en pathologie. Chaque conférence de pathologie est maintenant aux prises avec la question de savoir comment déterminer le statut HER2 ? C’était [previously considered] si c’était là du tout [or not]. Le 0 ou le 1+ n’avait pas vraiment d’importance parce que nous n’allions pas leur donner une thérapie ciblée, et maintenant ils doivent se différencier.

Il y a eu beaucoup d’intérêt pour savoir s’il s’agit ou non d’une entité pathologique distincte par rapport à un continuum. Le travail effectué par Paolo Tarantino, MD, qui est un boursier international qui passe du temps au Dana-Farber Cancer Institute, suggère qu’il ne s’agit pas d’une entité distincte, que les résultats cliniques des patients atteints de la maladie HER2-low, 1+ 2+, sont déterminés par leur statut RH et l’étendue de l’expression RH.^2,3

Quelle est la feuille de route proposée pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR-positif et HER2-négatif ?

Les patients commencent par la première ligne, [which] est une thérapie endocrinienne avec un inhibiteur de CDK4/6. La façon dont j’y pense est que je dois parcourir l’hormonothérapie plus la thérapie ciblée, et il est de ma responsabilité de déterminer s’il y a une cible qui a une thérapie. Nous ferions des tests génétiques parce que s’ils étaient porteurs d’une mutation, il y aurait un examen de PARP [inhibitor]. Alors…[I would look at] chimiothérapie en monothérapie, et puis ces données sur les ADC sont très excitantes [but] ces essais n’étaient pas une thérapie de première intention. Ce serait considéré comme un traitement de première intention si vous passiez directement de votre hormonothérapie à [an ADC]. Ainsi, lorsqu’il commence à accéder à plusieurs lignes et utilise l’un des ADC, [the proposed] la préférence va au HER2-low [population] pour utiliser le trastuzumab deruxtecan et pour le HER2-négatif [population] utiliser le sacituzumab basé sur DESTINY-Breast04 et TROPiCS-02, respectivement.

Comment les directives du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) abordent-elles le séquençage des thérapies ?

Les lignes directrices du NCCN [display] la thérapie de première ligne, les thérapies de deuxième ligne et les thérapies ultérieures, et il existe de multiples options différentes, qui vont être dictées par les considérations que j’ai passées en revue.⁴ [In terms of] où les ADC suivent par rapport à la ligne de traitement, pour les patients de première ligne sans [germline BRCA1/2 mutation, they are eligible to receive] chimiothérapie systémique. S’ils ont une mutation, [they may receive] un inhibiteur de PARP. En deuxième ligne, on commence maintenant à penser aux ADC, puis aux essais cliniques.

_{Les références:}

_{1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan dans le cancer du sein HER2-low avancé précédemment traité. N Engl J Méd. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690}

_{2. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. Cancer du sein HER2-low : paysage pathologique et clinique. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488}

_{3. Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Caractéristiques cliniques, pathologiques et d’expression du gène PAM50 du cancer du sein HER2-low. Cancer du sein NPJ. 2021;7(1):1. doi : 10.1038/s41523-020-00208-2}

_{4. NCCN. Directives de pratique clinique en oncologie. Cancer du sein, version 4.2023. Consulté le 27 juin 2023.}