Quel est le gène tueur CALM2 qui disculpe une mère du meurtre de quatre enfants – Corriere.it

Ongle mutation génétique peut devenir un tueur silencieux ? Dans certains cas oui. Et la science le dit. Une nouvelle peine est attendue dans les jours qui pourraient disculper définitivement une Australienne Kathleen Folbigg par le meurtre d’au moins deux de ses quatre enfants. Son histoire fait parler d’elle depuis des années : en 2003, la mère a été condamnée par le tribunal de Sydney à 40 ans de prison pour avoir étouffé ses enfants. Caleb n’avait que 19 jours, son frère Patrick, qui souffre d’épilepsie, avait 8 mois, Sarah 10 mois et Laura un an et demi. Ils sont tous morts dans leur sommeil. Et Kathleen, qui a toujours crié à son innocence, a été présentée comme la pire tueuse en série d’Australie.

Les conséquences de la calmodulinopathie

Le premier rebondissement remonte à mars 2019 quand avec un pétition signée par 150 scientifiques et généticiens (dont neuf lauréats du prix Nobel) ont demandé la grâce et la libération immédiate de la femme. Selon les scientifiques, en fait, la cause de la mort des enfants était une anomalie génétique congénitale
. Le vrai responsable du drame serait un mutation rare sur le gène appelé CALM2 découverte dans l’ADN de la mère (porteuse saine) et dans celui de ses filles Laura et Sarah. Ces mutations sont associées aux pathologies qu’elles provoquent arythmies cardiaques et qui, chez l’enfant, peut provoquer une arrêt cardiaque o à mort inattendue
. La maladie génétique causée par le gène CALM2 appelé calmodulinopathie et très rare. Parmi les consultants des magistrats australiens, le nom de se distingue également Pierre Schwartz, directeur du Centre des arythmies cardiaques d’origine génétique de l’Irccs Auxologico de Milan qui explique : L’importance de la calmoduline, une protéine qui contrôle la concentration de calcium dans les cellules, démontrée par le fait exceptionnel que l’homme possède jusqu’à trois gènes qui ils l’encodent à l’identique. Des mutations sur le gène CALM2 affectent la transmission du signal électrique dans le cœur : en 2013, nous avons découvert et publié que mutations sur ce gène
peut causer la mort subite chez les enfantsen particulier chez les très jeunes, souvent avec une présentation clinique similaire à celle du syndrome du QT long.

Une vingtaine de gènes impliqués dans les arythmies cardiaques

Le gène CALM2 n’est pas le seul gène pouvant provoquer des arythmies cardiaques : au total, ils sont au moins À peu près vingt. Certains provoquent des maladies qui laissent le cœur normal en forme et en taille mais ne sont altérés que par une électricité spécifique Silvia Prioriprofesseur ordinaire de cardiologie à l’Université de Pavie – et d’autres qui provoquent à la fois l’altération de l’électricité, et donc des arythmies, et aussi une réduction de la capacité du cœur à se contracter, et ce sont les cardiomyopathie. Ce groupe de maladies peut entraîner la mort subite du nourrisson ou, chez l’adulte, la mort subite. Par rapport à il y a des années, nous avons aujourd’hui une plus grande capacité à identifier ces maladies cardiaques rares et l’espoir que les morts subites diminueront à l’avenir car la capacité d’intercepter le problème dans le temps augmente, explique le professeur.

Perspectives de guérison avec la thérapie génique

Sur le plan médical, il y a de bonnes nouvelles. Des essais cliniques sont lancés pour tester thérapies géniques Ce ils corrigent le défaut génétique en modifiant l’ADN. Dans le monde entier – il explique Silvia Priori – nous sommes dans la phase où les sociétés pharmaceutiques ont présenté des demandes aux organismes de réglementation tels que l’EMA ou la FDA pour démarrer des essais de phase 1-2 chez des patients très graves qui ne répondent pas aux thérapies. Cette percée ouvre la possibilité que ces pathologies en cinq ou six ans, ils peuvent être guéris. Maintenant, nous les traitons, nous essayons d’atténuer les conséquences des altérations, mais si nous parvenons à “réparer” ces défauts, nous serons très près de pouvoir dire que le patient est guéri.

Lorsqu’un gène est altéré, la protéine qui doit remplir une certaine fonction (par exemple le contrôle de l’électricité du cœur) est augmentée ou diminuée. Si la protéine ne fonctionne pas bien, elle ne peut pas faire son travail, il est possible d’injecter un “morceau” d’ADN dans le cœur des patients, à travers les vaisseaux cardiaques, qui pénètre dans le noyau des cellules et les aide produire la protéine qui n’était pas présente dans le code génétique de la personne : c’est une thérapie compensatoire. D’autre part, lorsque le défaut génétique entraîne la production d’une trop grande quantité de protéines ou que la protéine devient hyperactive (par exemple, comme la calmoduline transporte trop de calcium à l’intérieur de la cellule et provoque des arythmies), il est possible d’utiliser une approche appelée Interférence ARN aller arrêter la production excessive de la protéine spécifique.

Variantes rares également chez les fils

La condamnation de Kathleen Folbigg remonte à 2003. Au cours de ces vingt années, la recherche génétique a fait des progrès considérables, jusqu’à identifier des mutations sur des gènes connus et inconnus, comme celle qui aurait entraîné la mort subite des deux petits Folbiggs. Entre 2018 et 2019 il y a eu une première réouverture partielle du dossier, mais à cette occasion le juge n’avait pas réussi à surmonter l’obstacle du principe selon lequel quatre morts subites dans la même famille sont la preuve d’un homicide. Cependant, il existe également une explication possible à la mort des deux garçons. Des études et des tests ont montré que Caleb et Patrick avaient deux variantes très rares du gène BSNconnecté à problèmes neurologiques e crises d’épilepsie mortelles. Patrick a ensuite reçu un diagnostic d’épilepsie avant la naissance. Il est donc difficile de ne pas voir un lien. Ce n’est pas la première fois qu’il y a plus de morts subites dans la famille – ajoute Priori – et la mère est accusée de meurtre pour ces événements dramatiques. Au lieu de cela, la responsabilité d’une mutation génétique restait inconnue dont l’un ou l’autre parent était porteur.

Un registre international

Contribuant également à la réouverture de l’affaire, le fait qu’en 2015, Peter Schwartz et sa collègue Lia Crotti aient créé un registre international de toutes les mutations du gène de la calmoduline et aujourd’hui il y a données sur 140 patients dans le monde. En 2021, Schwartz et 26 autres experts ont publié un article scientifique dans Europace, la revue de Association européenne du rythme cardiaque sur le cas de Sydney : la présence de ce gène apparaît comme une explication raisonnable de la cause naturelle de ces décès.

Comment intercepter le défaut génétique d’une maladie arythmogène

Mais que faites-vous pour intercepter un défaut génétique d’une maladie impliquant des arythmies cardiaques pouvant entraîner une mort subite ? La procédure consiste à prélever du sang avec des globules blancs, à partir desquels l’ADN est extrait et les séquences de protéines altérées qui régulent l’activité électrique du cœur sont recherchées. Maintenant que nous n’avons toujours pas de thérapies permettant la guérison, nous allons étudier des cas avec des symptômes précis, explique le professeur Silvia Priori. Par exemple, parlons d’un enfant qui a évanouissements répétésqu’il avait arythmies, qui se sent souvent mal en faisant de l’exercice ou qui a peur. Ils sont tous symptômes des différentes maladies qui causent des arythmies. Si nous avons déjà une hypothèse de quelle pathologie il pourrait s’agir, allons voir l’ADN pour comprendre s’il y en a altération génétique de la maladie suspectée. Si en revanche il n’y a pas d’hypothèses, un dépistage plus large doit être réalisé sur tous les gènes des maladies arythmogènes connues. Une fois le problème identifié, nous avons les thérapies pour réduire le risque de souffrir d’arythmies. Certes, à l’avenir, lorsque des thérapies géniques seront disponibles pour corriger le défaut, nous pourrons peut-être dépister tous les enfants.

En Italie maintenant, dans presque tous maternités un électrocardiogramme est effectué sur le nouveau-né dans le premier mois de vie. Les modifications de l’électrocardiogramme nous font suspecter certaines maladies génétiques et nous recevons souvent des échantillons pour procéder à l’analyse de l’ADN des services de néonatologie. Ce sont autant d’indices qui nous aident pour le diagnostic précise le cardiologue. Une autre étape importante est la visite chez le médecin du sport qui comprend un électrocardiogramme sous stress pour tous les enfants qui jouent activité sportive de compétition. Dans de nombreux cas, il est possible d’identifier la maladie avant que le symptôme n’apparaisse, ce qui, malheureusement, dans certains cas, est fatal.