Résumé: Les mutations du gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle clé dans l’obésité et les comportements dysfonctionnels dans les modèles humains et animaux.
Source: Collège de médecine Baylor
Une étude collaborative impliquant le Baylor College of Medicine, l’Université de Cambridge et la faculté de médecine de l’Université d’Exeter révèle un nouveau gène associé à l’obésité et aux comportements inadaptés.
Les preuves montrent que des mutations rares dans le gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle dans le développement de l’obésité et des comportements dysfonctionnels chez les humains et les modèles animaux.
Les résultats, publiés dans la revue Médecine naturelleont des implications à la fois diagnostiques et thérapeutiques.
« La sérotonine est une substance chimique produite dans le cerveau qui agit comme un neurotransmetteur, c’est-à-dire qu’elle relaie les messages d’une partie du cerveau à une autre. La sérotonine communique le message en se liant aux cellules cérébrales porteuses des récepteurs de la sérotonine. Ces cellules cérébrales sont impliquées dans une variété de fonctions, y compris l’humeur, l’appétit et certains comportements sociaux, entre autres », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie – nutrition et biologie moléculaire et cellulaire à Baylor.
Dans l’étude actuelle, le laboratoire Xu et le laboratoire du Dr I. Sadaf Farooqi de l’Université de Cambridge ont collaboré pour étudier le rôle de l’un des récepteurs de la sérotonine, à savoir le récepteur de la sérotonine 2C, dans la régulation du poids et le comportement.
En combinant l’expertise individuelle de chaque laboratoire – études animales fondamentales et génétiques dans le laboratoire Xu et génétique humaine dans le laboratoire Farooqi – l’équipe a pu démontrer que le récepteur de la sérotonine 2C est un régulateur important du poids corporel et de certains comportements.
Le projet a démarré avec la découverte que certains enfants diagnostiqués avec une obésité sévère étaient porteurs de mutations ou de variantes rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C. Les chercheurs ont identifié 13 variantes différentes associées à l’obésité chez 19 personnes non apparentées. Une caractérisation plus poussée des variantes a révélé que 11 d’entre elles provoquent une perte de fonction du récepteur.
“Les personnes porteuses de variantes de perte de fonction souffraient d’hyperphagie ou d’un appétit extrême, d’un certain degré de comportement inadapté et d’une labilité émotionnelle, qui se réfère à des changements d’humeur rapides et souvent exagérés, y compris des émotions fortes telles que des rires ou des pleurs incontrôlables ou une irritabilité accrue ou tempérament », a déclaré Xu.
Les chercheurs ont découvert que des modèles animaux porteurs de l’une des mutations humaines de perte de fonction devenaient également obèses, ce qui a confirmé les soupçons de l’équipe selon lesquels des mutations de perte de fonction du gène du récepteur de la sérotonine 2C étaient impliquées dans l’obésité.
“Il s’agit d’une découverte importante du point de vue du diagnostic”, a déclaré Xu. “Nous suggérons que le gène du récepteur de la sérotonine 2C devrait être inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité infantile sévère.”
De plus, l’équipe a identifié un mécanisme par lequel de telles mutations peuvent conduire à l’obésité. “Nous avons découvert que le récepteur de la sérotonine 2C est nécessaire pour maintenir une activité de déclenchement normale des neurones POMC dans l’hypothalamus”, a déclaré Xu. “Lorsque le récepteur présente une mutation de perte de fonction, l’activité de déclenchement des neurones POMC est altérée et, par conséquent, les animaux mangent trop et deviennent obèses. Une activité de décharge normale de ces neurones est nécessaire pour supprimer la suralimentation.
Les chercheurs ont également travaillé avec un modèle de souris pour explorer le lien entre les mutations de perte de fonction et le comportement.
“Nous avons confirmé que la mutation entraînait une diminution de la sociabilité et une augmentation de l’agressivité chez les souris”, a déclaré Xu. “Avant ces découvertes, il y avait peu de preuves que le récepteur de la sérotonine 2C était nécessaire pour maintenir un comportement normal et prévenir l’agressivité. Nous sommes intéressés à étudier le mécanisme.
Au niveau traductionnel, les résultats suggèrent que les patients qui développent une obésité en raison d’une mutation de perte de fonction de ce gène pourraient bénéficier de composés capables de contourner le déficit du récepteur muté, comme le setmélanotide, en agissant directement sur les voies en aval. . D’autres études doivent être mises en œuvre pour tester cette approche.
À propos de cette actualité de la recherche en neurosciences
Auteur: Bureau de presse
Source: Collège de médecine Baylor
Contacter: Bureau de presse – Baylor College of Medicine
Image: L’image est attribuée aux chercheurs
Recherche originale : Libre accès.
“Variantes humaines de perte de fonction dans le récepteur de la sérotonine 2C associées à l’obésité et à un comportement inadapté” par Yong Xu et al. Médecine naturelle
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Abstrait
Variantes humaines de perte de fonction dans le récepteur de la sérotonine 2C associées à l’obésité et à un comportement inadapté
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les agonistes des récepteurs sont utilisés pour traiter l’obésité, l’anxiété et la dépression.
Ici, nous avons étudié le rôle du récepteur de la sérotonine 2C (5-HT2cR) dans la régulation du poids et le comportement.
En utilisant le séquençage de l’exome de 2 548 personnes souffrant d’obésité sévère et de 1 117 individus témoins sans obésité, nous avons identifié 13 variantes rares du gène codant pour la 5-HT2cR (HTR2C) chez 19 personnes non apparentées (3 hommes et 16 femmes).
Onze variantes ont provoqué une perte de fonction dans les cellules HEK293. Toutes les personnes porteuses de variantes souffraient d’hyperphagie et d’un certain degré de comportement inadapté.
Souris mâles knock-in hébergeant une perte de fonction humaine HTR2C une variante a développé une obésité et réduit le comportement d’exploration sociale ; les souris femelles hétérozygotes pour le même variant ont montré des déficits similaires avec une gravité réduite.
Utilisation du 5-HT2cR agoniste lorcaserin, nous avons constaté que la dépolarisation des neurones de la proopiomélanocortine supprimant l’appétit était altérée chez les souris knock-in. En conclusion, nous démontrons que la 5-HT2cR est impliqué dans la régulation de l’appétit, du poids et du comportement humain.
Nos résultats suggèrent que les agonistes des récepteurs de la mélanocortine pourraient être efficaces dans le traitement de l’obésité sévère chez les personnes porteuses HTR2C variantes. Nous suggérons que HTR2C devraient être inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité infantile sévère.
