Relation causale entre les métabolites sanguins et le risque de cinq infections : une étude de randomisation mendélienne | Maladies infectieuses BMC

Sur la base de la sélection préliminaire des instruments, le nombre de variables instrumentales pour les métabolites variait de 3 à 148, avec une médiane de 13. En utilisant ces variables instrumentales, nous avons initialement évalué les relations causales allant de 452 métabolites à cinq infections et avons détecté un total de 71 les associations (P.< 0,05 ; correspondant à 64 métabolites uniques) par analyse IVW, avec 40 associations dans 36 métabolites connus et 31 associations dans 28 métabolites inconnus (tableau complémentaire 1). Parmi eux, 11, 7, 7, 9 et 6 associations ont été trouvées pour des métabolites connus, et 10, 5, 6, 6 et 4 associations ont été trouvées pour des métabolites inconnus, respectivement liés à la septicémie, à la pneumonie, à l'URTI, à l'IVU et à SSTI. Il est important de noter que la statistique F minimale était supérieure à 10 (allant de 18,55 à 1 431,87), ce qui indique une faible probabilité de biais d'instrument faible (tableau complémentaire 1). Après la correction des tests multiples, nous avons trouvé 4, 2, 3 et 3 associations pour les métabolites connus et 2, 1, 0 et 2 associations pour les métabolites inconnus, respectivement significatives (FDR < 0,05) pour le sepsis, la pneumonie, l'URTI et UTI (Fig. 2). Aucun métabolite significativement associé au SSTI n'a été identifié après plusieurs corrections de tests. Plus précisément, les 7 métabolites associés au sepsis étaient le glycérol (rapport de cotes[OR]= 1,88, intervalles de confiance à 95 % [CIs]: 1,178-2,999, FDR = 0,043), 1-stéaroylglycérol (1-SG) (OR = 0,563, IC 95 % : 0,374-0,849, FDR = 0,039), 3-carboxy-4-méthyl-5-propyl-2- furanpropanoate (CMPF) (OR = 0,806, IC 95 % : 0,690-0,942, FDR = 0,033), dihomo-linoléate (20:2n6) (OR = 2,283, IC 95 % : 1,334-3,908, FDR = 0,013), X- 12407 (OR = 1,212, IC à 95 % : 1,017 à 1,445, FDR = 0,047), X-12833 (OR = 1,071, IC à 95 % : 1,017 à 1,127, FDR = 0,047) et X-12847 (OR = 1,330, 95 %IC : 1,096–1,613, FDR = 0,019).

Les trois métabolites causalement liés à la pneumonie étaient l’ursodésoxycholate (UDCA) (OR = 0,833, IC 95 % : 0,726-0,957, FDR = 0,049), la kynurénine (OR = 1,685, IC 95 % : 1,245-2,282, FDR = 0,004) et X-14588 (OR = 6,202, IC à 95 % : 1,599-24,051, FDR = 0,042). Les trois métabolites causalement liés à l’URTI sont le tryptophane (OR = 4,642, IC 95 % : 1,709-12,608, FDR = 0,013), l’histidine (OR = 39,251, IC 95 % : 2,640-583,549, FDR = 0,032) et la sérotonine (5HT). ) (OR = 0,322, IC 95 % : 0,148–0,699, FDR = 0,021).

Les cinq métabolites causalement liés aux infections urinaires sont le phénylacétate (PA) (OR = 1,476, IC 95 % : 1,114-1,956, FDR = 0,033), la cystéine (OR = 1,601, IC 95 % : 1,207-2,214, FDR = 0,005), l’eicosénoate. (20:1n9 ou 11) (OR = 1,544, IC à 95 % : 1,152 à 2,070, FDR = 0,018), X-11483 (OR = 1,176, IC à 95 % : 1,049 à 1,318, FDR = 0,027) et X-11491 (OR = 1,283, IC 95 % : 1,106–1,488, FDR = 0,005).

Analyse de sensibilité

Une série d’analyses de sensibilité ont été réalisées pour évaluer la robustesse de notre approche analytique principale. En utilisant l’analyse IVW comme base, nous avons appliqué la régression MR-Egger, la méthode médiane pondérée et MR-PRESSO pour évaluer de manière exhaustive les effets causals entre les métabolites sanguins et les infections. Les résultats ont montré que les résultats d’analyse de 12 métabolites connus et de 5 métabolites inconnus étaient robustes. Plus précisément, la direction et l’ampleur cohérentes entre les trois méthodes d’analyse MR sont présentées dans le tableau supplémentaire 2 et la figure supplémentaire 1. Après avoir effectué des tests d’effets multiples et d’hétérogénéité, le P.-valeurs dérivées du test Q de Cochran et I² n’indique aucune hétérogénéité. De plus, nous avons observé un impact négligeable de la pléiotropie horizontale, comme en témoigne le petit terme d’origine dans l’analyse MR-Egger (Tableau 2). De plus, l’absence de pléiotropie horizontale ou de valeurs aberrantes instrumentales est étayée par l’analyse MR-PRESSO (P_{valeur aberrante}> 0,05). De plus, l’analyse sans intervention n’a révélé aucun SNP à forte influence affectant l’estimation de l’effet combiné (Figure 2 supplémentaire). Par conséquent, nous avons identifié ces 17 métabolites comme métabolites candidats potentiels pour une analyse plus approfondie, et les résultats spécifiques sont présentés dans le tableau 2 et la figure 2. De plus, pour confirmer la direction de l’effet des métabolites vers les infections, nous avons effectué des tests Steiger, qui ont révélé que les relations causales identifiées n’étaient pas biaisées par une causalité inverse (tableau supplémentaire 2).

Analyse confuse

Bien que les analyses de sensibilité n’aient révélé aucune preuve de biais qui rendrait les estimations MR invalides, nous avons mené d’autres investigations manuelles sur le deuxième trait (indice de masse corporelle, pourcentage de graisse corporelle, taux de cholestérol total et cholestérol des lipoprotéines de basse densité) du métabolite. -SNP associés. À l’aide de Phenoscanner, nous avons supprimé un SNP (rs3741298) du 1-SG, associé au taux de cholestérol total, et trois SNP (rs1260326, rs1412972, rs603446) du tryptophane, associés au pourcentage de graisse corporelle et au taux de cholestérol total. Après avoir effectué à nouveau une analyse IVW, le lien de causalité allant des métabolites aux infections est resté significatif. Plus précisément, le 1-SG (IVW OR = 0,573, 95 % IC : 0,380-0,863, FDR = 0,015) et le tryptophane (IVW OR = 4,968, 95 % CI : 1,789-13,790, FDR = 0,006) étaient associés de manière significative au sepsis et aux URTI. , respectivement.

Réplication et méta-analyse

Afin de renforcer la robustesse de nos résultats, nous avons effectué des analyses de réplication en utilisant quatre ensembles de données GWAS de FinnGen R8, qui ont révélé des tendances comparables pour certains métabolites. les métabolites connus, 2, 1 et 2, étant respectivement liés aux tendances de la septicémie, de la pneumonie et des infections urinaires. De plus, deux métabolites non identifiés, X-12407 et X-12847, se sont avérés corrélés à un risque élevé de septicémie. Comme le montre la figure 3, en particulier, une analyse conjointe des ensembles de données UK Biobank et FinnGen a en outre confirmé que des niveaux élevés de 1-SG (OR = 0,746, IC à 95 % : 0,573–0,998, P.= 0,049) et CMPF (OR = 0,875, IC 95 % : 0,785–0,976, P.= 0,017) étaient des facteurs de protection contre le sepsis, X-12407 (OR = 1,172, IC 95 % : 1,028–1,336, P.= 0,018) et X-12847 (OR = 1,183, IC 95 % : 1,028–1,360, P.= 0,019) sont des facteurs de risque de sepsis. UDCA (OR = 0,906, IC 95 % : 0,829–0,990, P.= 0,029) était un facteur de protection contre la pneumonie. Niveaux élevés d’AP (OR = 1,287, IC 95 % : 1,048–1,579, P.= 0,016) et cystéine (OR = 1,310, IC 95 % : 1,082–1,586, P.= 0,006) prédisait un risque plus élevé d’infection urinaire.

Méta-analyse des associations causales entre les métabolites et 3 types de phénotypes d’infection (septicémie, pneumonie et infection urinaire). OU, rapport de cotes ; IC, intervalle de confiance ; UTI, infection des voies urinaires

Nous avons observé des estimations nulles pour le tryptophane, la sérotonine (5HT), le dihomo-linoléate (20:2n6), le glycérol, la kynurénine, l’histidine, l’eicosénoate (20:1n9 ou 11), le X-14588, le X-11483 et le X-11491 dans le méta-analyse. De plus, les analyses de réplication utilisant les données récapitulatives GWAS de la base de données FinnGen ont révélé des directions divergentes. Les détails peuvent être trouvés dans le supplément Figure 3.

Analyse IRM multivariée et inversée

De plus, les résultats de la méta-analyse suggèrent que plusieurs métabolites peuvent affecter à la fois la septicémie et la pneumonie. Pour explorer les effets uniques de chaque métabolite sur la septicémie ou la pneumonie, nous avons effectué une analyse IRM multivariée. Il est intéressant de noter que nous avons constaté que l’effet causal de chaque métabolite était cohérent en termes de direction et d’ampleur avec les résultats non ajustés obtenus par la méthode IVW (Tableau 3). Plus précisément, les quatre métabolites qui ont eu des effets causals indépendants sur le sepsis étaient le 1-SG (OR = 0,561, IC à 95 % : 0,403–0,780, P.< 0,001), CMPF (OR = 0,780, IC 95 % : 0,6899–0,883, P.< 0,001), X-12407 (OR = 1,294, IC 95 % : 1,131–1,481, P.< 0,001) et X-12847 (OR = 1,344, IC 95 % : 1,152–1,568, P.< 0,001). De plus, des effets causals significatifs ont été observés pour l’AP (OR = 1,426, IC 95 % : 1,152–1,765, P.= 0,001) et cystéine (OR = 1,522, IC 95 % : 1,170–1,980, P.= 0,002) sur l’IVU.

Enfin, pour étudier plus en détail la causalité entre les métabolites et les phénotypes d’infection, nous avons effectué une analyse IRM inverse en utilisant des variables instrumentales représentant respectivement la septicémie, la pneumonie et l’infection urinaire. En sélectionnant les meilleurs SNP indépendants avec un niveau de signification de P.<1 × 10–5 en tant que variables instrumentales et en effectuant une estimation MR, nous avons cherché à déterminer s'il existait des preuves d'une corrélation causale inverse entre les 7 métabolites identifiés et les quatre infections. Cependant, notre analyse a révélé un soutien limité à une telle relation, comme le démontre le tableau supplémentaire 3.