Résultats positifs de phase 3 pour un nouvel antipsychotique dans le traitement de la psychose

Xanomeline-trospium (KarXT, Karuna Therapeutics) — une nouvelle thérapie associant un agoniste des récepteurs muscariniques à un agent anticholinergique — a conduit à des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives des symptômes positifs et négatifs de schizophrénie par rapport au placebo dans l’essai de phase 3 EMERGENT-2, a montré une nouvelle étude.

Le traitement KarXT n’a pas été associé à une prise de poids par rapport au placebo, et l’incidence des symptômes moteurs extrapyramidaux ou de l’akathisie était faible et similaire entre les groupes de traitement.

Les résultats d’EMERGENT-2 « soutiennent le potentiel de KarXT à représenter une nouvelle classe de médicaments antipsychotiques efficaces et bien tolérés, basés sur l’activation des récepteurs muscariniques, et non sur le D2 ». dopamine mécanisme de blocage des récepteurs de tous les médicaments antipsychotiques actuels », ont écrit les auteurs, dirigés par Inder Kaul, MD, chez Karuna Therapeutics, Boston, Massachusetts.

La Food and Drug Administration des États-Unis a accepté la demande d’homologation de KarXT pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte. La date d’action en vertu de la Prescription Drug User Fee Act est le 26 septembre 2024.

Les résultats de l’essai EMERGENT-2 ont été publié en ligne le 14 décembre 2023, à Lancette.

Au-delà du système dopaminergique

Les preuves suggèrent que le système cholinergique muscarinique était impliqué dans la physiopathologie de la schizophrénie.

La xanoméline est un agoniste oral des récepteurs cholinergiques muscariniques qui n’a pas d’effet direct sur le récepteur de la dopamine. En le combinant avec chlorure de trospiumun antagoniste oral des récepteurs pan-muscariniques, est censé réduire les effets secondaires associés à l’activation par la xanoméline des récepteurs muscariniques périphériques dans les tissus périphériques.

EMERGENT-2 était un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené auprès de 252 adultes atteints de schizophrénie ayant récemment présenté une aggravation de leurs symptômes psychotiques justifiant une hospitalisation.

Les patients ont été traités pendant 5 semaines, avec KarXT titré de 50 mg/20 mg deux fois par jour à 125 mg/30 mg deux fois par jour. Des analyses d’efficacité et de sécurité ont été menées chez ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude.

Le critère d’évaluation principal était la modification du score total sur l’échelle de syndrome positif et négatif (PANSS) par rapport à la semaine 5 (plage PANSS 30-210, des scores plus élevés indiquant des symptômes plus graves).

À la fin de la période de traitement, KarXT était associé à une réduction significative de 9,6 points des scores totaux PANSS par rapport au placebo. Les scores totaux du PANSS ont chuté de 21,2 points avec KarXT contre 11,6 points avec le placebo (P. < 0,0001 ; taille de l'effet d de Cohen, 0,61).

Tous les critères d’évaluation secondaires ont également été atteints, le traitement actif démontrant des réductions statistiquement significatives par rapport au placebo à la semaine 5 (P. < 0,05).

Ces critères d’évaluation secondaires comprenaient la modification de la sous-échelle positive PANSS, la sous-échelle négative PANSS, le facteur négatif PANSS Marder, le score clinique global d’impression-gravité et le pourcentage de participants atteignant une réduction d’au moins 30 % entre le départ et la semaine 5 du score total PANSS.

Les taux d’arrêt liés aux effets secondaires étaient similaires avec le traitement actif et le placebo (7 % et 6 %, respectivement). Les effets secondaires les plus courants sous KarXT étaient constipation (21%), dyspepsie (19%), nausées (19%), vomissements (14%), mal de tête (14%), hypertension (10 %), des étourdissements (9 %) et reflux gastro-œsophagien (6%).

KarXT a démontré un « profil d’innocuité et de tolérabilité distinctif et n’a pas été associé à de nombreux événements indésirables généralement associés aux traitements antipsychotiques actuels, notamment les symptômes moteurs extrapyramidaux, la prise de poids, les modifications des paramètres lipidiques et glycémiques et la somnolence », ont rapporté les auteurs.

Potentiel de « changement de donne »

KarXT pourrait potentiellement « changer la donne » pour les patients atteints de schizophrénie, Ann Shinn, MD, MPH, directrice de la recherche clinique, Schizophrénie et Trouble bipolaire Programme de recherche de l’hôpital McLean et professeur adjoint de psychiatrie de la Harvard Medical School, a déclaré Actualités médicales Medscape.

Il y avait une « séparation claire entre les personnes randomisées pour recevoir KarXT et le placebo. Il ne s’agit pas seulement d’une différence statistiquement significative, mais également d’une différence cliniquement significative dans la réduction des symptômes de psychose », a déclaré Shinn, qui n’a pas participé à l’étude.

“Ce qui est vraiment excitant”, c’est que le médicament n’a pas provoqué de prise de poids ni de symptômes extrapyramidaux par rapport au placebo. “Tant du point de vue de l’efficacité que des effets secondaires, je pense que davantage de patients atteints de schizophrénie seront disposés à prendre des médicaments”, a noté Shinn.

Commentant également cette recherche pour Actualités médicales MedscapeRené Kahn, MD, PhD, professeur et président de psychiatrie à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï à New York, a noté que les médicaments antipsychotiques actuels pour la schizophrénie agissent « directement sur le système dopaminergique – soit en tant qu’antagonistes de la dopamine, soit en tant qu’agonistes partiels ».

KarXT fournit un “nouveau mécanisme d’action, un nouveau système ciblé dans le traitement de la schizophrénie, et l’ampleur de l’effet était plutôt importante, de sorte que le médicament n’est pas passé inaperçu”, a déclaré Kahn.

Néanmoins, “nous devrons attendre et voir s’il est aussi efficace ou plus efficace que les médicaments actuellement sur le marché. La preuve du succès viendra lorsqu’il sera commercialisé et utilisé sur des milliers et des milliers de patients”, a ajouté Kahn.

Les coauteurs d’un commentaire d’accompagnement a déclaré que les résultats d’EMERGENT-2 « soutiennent fortement la possibilité que l’agonisme des récepteurs muscariniques constitue la première alternative antipsychotique viable au blocage du récepteur dopaminergique D2 depuis plus de 70 ans, et encouragent ainsi la poursuite des recherches. »

Cependant, en tant qu’essai réglementaire, EMERGENT-2 ne fournit pas de données comparatives sur les avantages et les inconvénients de KarXT avec les alternatives existantes.

Cela représente « une occasion manquée de fournir aux patients et aux cliniciens les informations cliniquement nécessaires : quel est le traitement de choix pour un patient ? » » a écrit Andrea Cipriani, MD, PhD, du Département de psychiatrie de l’Université d’Oxford, Royaume-Uni, et ses coauteurs.

L’étude a été financée par Karuna Therapeutics. Plusieurs auteurs ont révélé des relations avec l’entreprise. Kahn a révélé diverses relations avec Boehringer Ingelheim International GmbH. Cipriani a reçu des honoraires de recherche, de formation et de conseil du Réseau italien pour les essais pédiatriques, de la Fondation CARIPLO, de Lundbeck et d’Angelini Pharma et a été chercheur en chef d’un essai sur le seltorexant dans la dépression chez les adolescents, parrainé par Janssen. Shinn n’a eu aucune divulgation pertinente.