Il y a douze ans, des chercheurs en cancérologie de l’Université de Californie à San Diego ont identifié une molécule qui aide les cellules cancéreuses à survivre en faisant circuler des cellules inflammatoires nocives dans le tissu tumoral. Dans une nouvelle étude, ils montrent que la même molécule fait la même chose dans le tissu pulmonaire infecté par le COVID-19 – et que la molécule peut être supprimée avec un médicament contre le cancer réutilisé. Les travaux, publiés dans Médecine translationnelle scientifiquereprésente une nouvelle approche pour prévenir les dommages irréversibles aux organes dans les maladies infectieuses comme la COVID-19 et la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus (SARM).
Les deux principaux acteurs de ce scénario sont les cellules inflammatoires appelées cellules myéloïdes et une enzyme appelée PI3K gamma (phosphatidylinositol 3,4,5-kinase gamma). Les cellules myéloïdes font partie de notre système immunitaire inné (l’immunité avec laquelle nous naissons avant d’être exposés aux agents pathogènes présents dans l’environnement) et agissent très rapidement pour tuer des agents mortels comme le SARS-CoV-2, le virus responsable de la COVID-19.
Nos travaux montrent que les médicaments qui peuvent empêcher le recrutement de cellules myéloïdes nuisibles dans les tissus infectés par des agents graves comme la COVID-19 ou le SARM présentent un avantage significatif dans la préservation de la fonction tissulaire s’ils sont administrés suffisamment tôt au cours d’une infection.
Judith Varner, Ph.D., professeure aux départements de pathologie et de médecine de la faculté de médecine de l’UC San Diego, co-responsable du programme de thérapie des tumeurs solides au Moores Cancer Center de l’UC San Diego et auteure principale de l’étude
La plupart des autres médicaments contre la COVID-19 ciblent le virus, soit en prévenant l’infection, soit en empêchant le virus de se reproduire après l’infection. L’approche actuelle cible l’hôte, empêchant le système immunitaire de réagir de manière excessive ou l’accumulation de fibres dans les poumons.
Les cellules myéloïdes nous protègent, mais elles peuvent aussi faire beaucoup de dégâts, explique le Dr Varner. « En cas d’infection légère, les cellules myéloïdes interviennent, tuent les bactéries, émettent des signaux d’alerte qui recrutent des cellules immunitaires tueuses encore plus puissantes et produisent des substances qui peuvent guérir les dommages. Mais si l’infection est trop forte, ces signaux d’alerte sont surproduits et les substances qu’elles libèrent pour tuer ces agents infectieux peuvent également vous tuer. C’est ce qui se passe dans le cas de la COVID-19. »
La PI3K gamma favorise le déplacement des cellules myéloïdes vers les tissus cancéreux, comme l’ont démontré les travaux de l’équipe sur le cancer il y a douze ans. Dans les travaux actuels, ils montrent que la PI3K gamma aide également à déplacer les cellules myéloïdes vers les tissus infectés par le SARS-CoV-2. Cela les a amenés à penser qu’un médicament contre le cancer qui inhibe la PI3K gamma, appelé eganelisib, pourrait être efficace pour supprimer l’inflammation dans la COVID-19 en supprimant la capacité de la PI3K gamma à déplacer les cellules myéloïdes vers les tissus infectés.
En utilisant une combinaison de séquençage d’ARN en vrac et de bioinformatique, les scientifiques ont analysé des tissus d’humains et de souris pour voir comment le SARS-CoV-2 modifiait la composition cellulaire et moléculaire des tissus infectés. Ils ont ensuite traité les tissus avec de l’éganelisib pour voir si la suppression de PI3K gamma faisait une différence. « Nous avons séquencé le tissu pulmonaire de patients atteints de COVID-19 et avons montré que lorsque les patients ont la COVID-19, une grande partie de leurs cellules pulmonaires sont tuées et il y a une énorme augmentation des cellules myéloïdes. Nous avons également constaté la même chose chez les souris infectées », a déclaré Varner. « Lorsque nous avons traité avec le médicament, nous avons montré que l’éganelisib empêche l’entrée des cellules myéloïdes dans les tissus afin qu’elles ne puissent pas faire tous ces dégâts. D’autres études détermineront s’il peut réellement inverser les dommages. » L’équipe a également obtenu les mêmes résultats chez des souris infectées par le SARM.
Aucune approche similaire n’a encore été approuvée pour une utilisation clinique. « D’autres médicaments ont été testés au début de la crise de la COVID-19 pour des effets similaires, avec un succès modeste. Notre travail est important car c’est la première fois que cette approche particulière de ciblage des cellules myéloïdes spécifiquement s’est avérée efficace dans le traitement de la COVID », a déclaré Varner.
La FDA a accéléré le développement de l’eganelisib en 2020, mais il n’a pas encore été approuvé par la FDA. Varner espère que la publication de ces travaux incitera les fabricants de médicaments à envisager de fabriquer d’autres inhibiteurs de PI3Kgamma pour traiter des maladies infectieuses comme la COVID-19 et le SARM. Mais elle collabore également avec les experts en maladies infectieuses qui ont travaillé sur cet article. « Nous espérons que cette recherche nous aidera à obtenir des fonds pour continuer à étudier cette approche dans d’autres contextes de maladies », a-t-elle déclaré.
Source:
Université de Californie – San Diego
Référence de la revue :
Shepard, RM, et coll. (2024) L’inhibition de PI3Kγ contourne l’inflammation et la fuite vasculaire dans le SARS-CoV-2 et d’autres infections. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.adi6887.
2024-07-04 06:00:00
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