Révolutionner le dépistage des médicaments à haut débit grâce à l’IA et aux organoïdes

Merci. Écoutez cet article en utilisant le lecteur ci-dessus. ✖

Le criblage de médicaments à haut débit a évolué dans les années 1990 avec l’invention des plaques multipuits contenant jusqu’à 1 536 puits, qui ont permis aux chercheurs de cribler rapidement des bibliothèques de plusieurs millions de composés. L’idée était de tester chaque composé d’une bibliothèque dans l’espoir de trouver quelques composés actifs. Cela fonctionnait souvent, mais le processus était lourd et ne donnait pas toujours des résultats cliniquement pertinents.

Aujourd’hui, grâce à l’essor de l’intelligence artificielle (IA), le criblage à haut débit (HTS) pour la découverte de médicaments adopte une approche informatique plus intelligente, avec des outils qui permettent aux scientifiques de réduire rapidement d’énormes bibliothèques de composés médicamenteux à des plus petites et plus nombreuses. des bibliothèques de composés ciblées qui leur permettront d’identifier plus rapidement les candidats médicaments les plus prometteurs. Cette évolution du HTS sera encore renforcée par le passage de modèles biologiques 2D à 3D tels que les organoïdes, qui sont des organes miniatures pouvant être dérivés de cellules souches, de cellules primaires ou de lignées cellulaires, et qui reflètent la biologie humaine avec plus de précision que les modèles 2D ou les animaux de laboratoire le peuvent.

Ce que l’IA peut apporter au HTS maintenant

Des outils de recherche émergent qui combinent l’IA avec des tâches automatisées pour rationaliser le développement de modèles cellulaires pour le HTS, ainsi que le dépistage lui-même. Par exemple, certains outils combinent la manipulation de liquides, l’incubation et la culture cellulaire avec des caméras et des microscopes pour capturer des images tout au long du développement du modèle cellulaire, puis pendant le processus de sélection des médicaments.

Les algorithmes d’IA qui pilotent ces processus doivent bien entendu être formés, et c’est là que les scientifiques jouent un rôle important. Ils enseignent aux machines comment lire et interpréter les images au niveau de chaque puits, et comment prendre des décisions basées sur ces résultats. Mais ils peuvent alors se retirer du processus et laisser l’automatisation prendre le dessus. Grâce à l’analyse d’images basée sur l’IA, les scientifiques peuvent quantifier les changements phénotypiques dans les cellules en utilisant une combinaison d’apprentissage automatique non supervisé et supervisé. Ainsi, par exemple, l’outil peut capturer des images de deux types de cellules et, sur la base de centaines de paramètres différents, il peut indiquer au scientifique quelles sont les principales différences entre eux qui sont pertinentes pour l’expérience en cours. La beauté de l’automatisation réside dans le fait qu’elle améliore la cohérence et la reproductibilité de la prise de décision, ainsi que des expériences elles-mêmes.

Il existe désormais une demande croissante pour l’utilisation de modèles 3D tels que les organoïdes pour le HTS, car leur capacité à refléter la complexité de la biologie humaine augmente la probabilité que les candidats médicaments issus des tests de dépistage réussissent leur développement clinique.

Mais la mise à l’échelle des organoïdes a été un défi. En fait, il est difficile d’héberger des organoïdes dans des plaques de plus de 96 puits, ce qui limite le nombre de composés pouvant être criblés simultanément.

Comment l’IA peut stimuler la transition des modèles 2D aux modèles 3D

L’IA aide les développeurs d’organoïdes à améliorer la conception des modèles et à les étendre afin qu’un certain nombre de médicaments candidats puissent être comparés à eux. Par exemple, pour inciter à la différenciation des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) en types de cellules spécifiques, les développeurs d’organoïdes expérimentent généralement différentes combinaisons de facteurs de croissance, de milieux et de conditions de culture cellulaire. L’IA peut déterminer quelle combinaison dans un format matriciel est idéale pour conduire les iPSC dans des états différenciés rapidement et précisément.

Ensuite, lorsqu’il est temps de faire évoluer les organoïdes pour HTS, les outils basés sur l’IA peuvent accélérer le processus en remplaçant les tâches manuelles par l’automatisation. Ainsi, au lieu que les scientifiques examinent chaque puits au microscope pour vérifier que les organoïdes se développent correctement, ils peuvent entraîner l’IA à faire la distinction entre les bons et les mauvais puits, même au niveau de l’organoïde individuel, afin d’identifier lequel utiliser pour la collecte de données. Cela élimine le risque de variabilité lié aux scientifiques individuels effectuant ces évaluations – et accélère le processus de mise à l’échelle et d’évaluation des organoïdes les plus prévisibles. Armées de l’IA, ces technologies peuvent calculer ce que le cerveau humain ne peut tout simplement pas calculer lorsqu’il utilise des modèles cellulaires complexes multiparamétriques aux quantités requises pour le HTS.

De plus, l’IA automatise les procédures de routine telles que l’alimentation et le passage des cultures cellulaires, en utilisant l’imagerie et l’IA pour déterminer quand les cellules doivent être nourries ou transférées, éliminant ainsi le besoin pour les scientifiques d’être dans le laboratoire 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 pour effectuer des tâches pratiques qui sont non seulement chronophages et banals, mais également sujets aux erreurs humaines.

Défis restants

Générer la biomasse appropriée pour le criblage de médicaments à grande échelle – c’est-à-dire le nombre d’organoïdes nécessaires pour effectuer des tests de médicaments en 3D – reste un défi que l’IA commence à aider à résoudre.

La prochaine étape consistera à améliorer les modèles 3D eux-mêmes. Il existe désormais des organoïdes qui reflètent le système digestif, le cerveau et le cœur humains, mais ce dont l’industrie a réellement besoin pour faire progresser la découverte de médicaments, ce sont des « sous-organoïdes » qui modélisent des régions spécifiques d’organes ou même des états pathologiques. Les chercheurs développent des organoïdes de grande taille et intestin grêle, différentes cavités du coeur (par exemple, les ventricules), différentes régions du cerveauet même tumeurs provenant de patients individuels atteints de cancer. L’IA rend déjà cela possible.

Et si nous utilisons l’IA au mieux de ses capacités, les chercheurs seront bientôt en mesure d’effectuer des HTS sur des organoïdes qui reflètent avec précision la diversité de la biologie humaine et des maladies, découvrant ainsi de meilleurs candidats thérapeutiques plus rapidement que jamais.

A propos de l’auteur:

Daniel DiSepio, PhD, est responsable commercial de l’automatisation et de la personnalisation chez Molecular Devices.