Des chercheurs du laboratoire de Michael Sigal au Centre Max Delbruck et à la Charite – Universitatsmedizin Berlin ont découvert l’importance du gène p53 dans la colite ulcéreuse. Les travaux, publiés dans Science Advances, proposent une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour prévenir la progression de la maladie vers le cancer.
Les patients atteints de colite ulcéreuse courent un risque élevé de développer un cancer. (Shutterstock)
Une équipe de chercheurs dirigée par Kimberly Hartl, étudiante diplômée de l’Institut de Berlin pour la biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbruck (MDC-BIMSB) et Charite – Universitatsmedizin, a jeté un nouvel éclairage sur le rôle du gène suppresseur de tumeur p53 dans la pathogenèse de la colite ulcéreuse (CU) – une maladie inflammatoire de l’intestin qui touche environ cinq millions de personnes dans le monde et qui est liée à un risque accru de cancer du côlon. La recherche indique une nouvelle façon d’arrêter la progression de la maladie. L’étude a été publiée dans la revue Science Advances.
Quel est le lien entre la colite ulcéreuse et le risque de cancer ?
“Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque élevé de développer un cancer, nous pourrions potentiellement cibler les cellules aberrantes et les éliminer rapidement, avant qu’un cancer ne survienne”, déclare le professeur Michael Sigal, chef de groupe du laboratoire de carcinogenèse sur la barrière gastro-intestinale et la régénération du MDC-BIMSB, responsable de la gastroentérologie luminale à la Charite et auteur principal de l’article.
Un rôle clé pour p53 : la colite ulcéreuse affecte le gros intestin, en particulier les zones appelées « cryptes », des glandes tubulaires situées dans le tissu épithélial qui tapisse l’intestin. Les cryptes contiennent des cellules souches et d’autres types de cellules qui maintiennent la santé et le fonctionnement normal du côlon, comme l’absorption des nutriments ou la sécrétion de mucus.
Dans la présente étude, Hartl a découvert que ce mécanisme de réparation défectueux est lié à un gène p53 non fonctionnel, qui joue un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire et dans la réparation de l’ADN.
“S’il n’y a pas de p53, les cellules restent dans un état prolifératif”, a expliqué Sigal.
Les tests existants pour détecter les lésions précancéreuses chez les patients atteints de CU, tels que les coloscopies, peuvent identifier des lésions visibles qui ne sont parfois pas faciles à éliminer, explique Sigal. Cette étude pourrait être une première étape dans le développement d’outils moléculaires pour un test de diagnostic moins invasif qui permettrait aux médecins d’identifier les cellules aberrantes beaucoup plus tôt, avant même que des altérations visibles ne se produisent, a-t-il ajouté.
Pour étudier le processus de réparation, les chercheurs ont développé un modèle organoïde tridimensionnel – un mini-organe – du côlon cultivé à partir de cellules souches de souris.
En collaboration avec des spécialistes du séquençage de l’ADN et de l’ARN ainsi que de la protéomique et de la technologie métabolomique du Centre Max Delbruck, ils ont découvert que les cellules des organoïdes dépourvues de p53 sont bloquées dans un état régénérateur. Ainsi, les cellules métabolisent le glucose plus rapidement via le processus de glycolyse. En revanche, lorsque p53 est actif, il diminue le métabolisme du glucose et signale aux cellules de retrouver un état sain.
Les scientifiques ont ensuite traité les organoïdes avec des composés qui interfèrent avec la glycolyse pour tester s’ils pouvaient cibler ces cellules hautement prolifératives. Ils ont découvert que les cellules dépourvues du gène p53 étaient plus vulnérables à ce traitement que les cellules normales. “Avec les organoïdes, nous pouvons identifier des agents très spécifiques qui peuvent cibler les voies métaboliques et nous orienter vers de nouvelles thérapies potentielles pour cibler sélectivement les cellules mutées”, a ajouté Hartl.
La prochaine étape consiste à transférer ces résultats au milieu humain. Les chercheurs étudient également plus en détail le processus de réparation dans le but de développer des méthodes plus simples pour identifier les cellules présentant des gènes p53 défectueux dans le tissu du côlon.
“Une fois que nous aurons une méthode simple pour identifier ces cellules individuelles dans les tissus du côlon, nous pourrions réaliser des études cliniques pour les tuer sélectivement, puis analyser si cela est associé à un risque plus faible de développer un cancer”, a déclaré Sigal.
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