Roukes remporte le prix de recherche transformatrice

Michael Roukes, professeur Frank J. Roshek de physique, de physique appliquée et de bio-ingénierie de Caltech, a reçu le titre de directeur du National Institute of Health (NIH). Prix ​​de recherche transformatrice.

Ce prix, accordé cette année à seulement six scientifiques dans tout le pays, « soutient des individus ou des équipes proposant des projets transformateurs qui sont intrinsèquement risqués et non testés mais qui ont le potentiel de créer ou de renverser des paradigmes fondamentaux », selon le NIH.

Le Transformative Research Award, créé en 2009, est l’un des quatre prix décernés par le NIH. Programme de recherche à haut risque et à haute récompense. Le prix de cinq ans de Roukes lui permettra de continuer à développer de nouvelles nanotechnologies capables de fournir une analyse à haut débit d’une seule molécule du protéome, la population de toutes les protéines d’un organisme.

Nous avons récemment rencontré Roukes pour discuter de son programme de recherche, particulièrement intrigant étant donné que Roukes est physicien.

Qu’est-ce qui vous a amené à postuler pour le Transformative Research Award ?

La plupart des subventions sont examinées par des équipes et il existe une tendance à financer des approches plus éprouvées. Le NIH a créé des subventions à haut risque et à haute récompense pour financer des projets « lunaires », tels que ceux qui construisent les outils nécessaires pour obtenir les données qui nous permettent de voir des choses qui nous ont échappé jusqu’à présent.

Quelle est la nature de votre projet ?

C’est une autre phase de la quête que je mène depuis 20 ans : permettre un profilage approfondi du protéome. Aujourd’hui, nous avons perfectionné l’équipement nécessaire pour séquencer l’intégralité du génome humain, notre ADN, mais les efforts visant à étudier le protéome, l’ensemble de toutes les protéines d’un système biologique, sont loin derrière.

Cela est dû en partie au nombre massif de protéines dont nous parlons. Une cellule de mammifère contient environ 3 milliards de protéines. Parmi ces 3 milliards de protéines, il existe environ 15 000 types de base. Un type peut être exprimé en cent millions de copies, tandis qu’un autre type de protéine peut être exprimé en quelques copies seulement. Il existe une gamme incroyable de concentrations qu’il faut couvrir pour comprendre tout ce qui se passe dans la machinerie cellulaire, c’est-à-dire dans le protéome.

Vous pourriez penser que s’il n’y a que quelques copies d’une protéine, elle n’a peut-être rien d’important dans la cellule. Mais c’est complètement faux. Ces protéines rares peuvent signaler la présence de corps étrangers menaçant la viabilité de la cellule ou contrôler les processus cellulaires pour assurer l’homéostasie et maintenir le fonctionnement de la cellule. Il est donc très important de voir l’ensemble des protéines présentes, quel que soit leur nombre de copies, et pas seulement les plus répandues.

Essentiellement, c’est comme si nous avions une énorme botte de foin composée principalement de foin mais agrémentée de quelques aiguilles, et ces rares aiguilles – les protéines – sont ce que nous devons trouver.

Comment proposez-vous de trouver les « aiguilles », les protéines les moins courantes ?

Ce que nous devons faire, c’est compter chaque morceau de foin de cette pile, tous les 3 milliards, pour nous assurer de ne pas perdre les protéines rares et importantes. Vous pouvez utiliser des méthodes de séparation, par exemple, impliquant des billes qui adhèrent à certaines des protéines les plus répandues, puis les éliminent, filtrant ainsi l’échantillon afin que les protéines rares représentent une fraction plus importante de ce qui reste. Mais toutes les protéines sont collantes et les espèces rares finissent par être éliminées avec les protéines les plus répandues. En réalité, en protéomique, il n’existe pas de techniques d’amplification fiables telles que celles utilisées en génomique, donc le moyen le plus sûr de permettre un profilage approfondi du protéome consiste simplement à tout mesurer.

Les protéines les plus courantes ont-elles déjà été bien analysées ?

Oui absolument. Mais il existe encore une grande partie de ce que nous pourrions appeler la « matière noire biologique », si vous voulez, qui a échappé à notre découverte, de sorte qu’aujourd’hui nous ne connaissons pas vraiment tous les composants du protéome et comment ils assurent leur fonction biologique. La tâche qui nous attend est d’utiliser la nanotechnologie, bien adaptée à l’échelle de taille des molécules individuelles, et de paralléliser massivement la détection à l’aide de réseaux de ces nanocapteurs afin que de très nombreuses protéines puissent être analysées rapidement et simultanément.

Nous avons calculé que si nous pouvons identifier plusieurs millions de protéines par seconde, nous pouvons alors analyser les milliards de protéines présentes dans le protéome d’un échantillon biologique dans un temps de laboratoire raisonnable, en dizaines de minutes. Le problème est que plusieurs millions d’identifications par seconde dépassent de loin tout ce qui est possible aujourd’hui. La technique prédominante pour identifier les protéines est la spectrométrie de masse. Un spectromètre de masse est essentiellement un instrument à canal unique. Chaque instrument surveille un chemin de traitement à la fois, et chaque instrument coûte extrêmement cher, généralement plus d’un million de dollars. Le défi consiste à rassembler des milliers de spectromètres de masse miniaturisés travaillant en parallèle à l’échelle nanométrique. C’est sur cela que nous travaillons !

Y a-t-il quelque chose en particulier que vous espérez apprendre sur le protéome ?

Oui, ce prix permettra de faire un nouveau pas en avant avec cette nouvelle technologie ultrasensible à molécule unique. Il ne s’agit pas seulement d’examiner toutes les protéines présentes dans une cellule, mais également de montrer où elles résident dans la cellule. Nous appelons cela la protéomique spatiale. Notre objectif dans ce nouveau projet est de scanner avec une résolution subcellulaire pour trouver où se trouvent les protéines dans la cellule.

Cela a de nombreuses applications dans les sciences de la vie ainsi qu’en médecine. Par exemple, une tumeur est généralement une chose très hétérogène. Il existe de nombreux types de cellules différents dans une tumeur, et seuls quelques-uns sont ceux qui font progresser la maladie, affectant la capacité de la tumeur à muter et à métastaser et à créer une maladie à l’échelle du corps. Si nous parvenons à résoudre les processus biologiques au niveau cellulaire, y compris la fabrication et la distribution des protéines internes par la cellule, nous pourrons concentrer notre attention sur les types de cellules les plus problématiques.

Vous avez une formation de physicien. Comment est née votre passion pour la biologie ?

Je me considère comme un physicien expérimental. J’ai toujours été impliqué dans la précision et la mesure quantique. Quand je suis arrivé à Caltech en 1992, je voulais trouver un moyen d’utiliser la physique pour aider les gens. J’ai donc pensé essayer d’appliquer certaines des techniques émergentes des nanosciences et des mesures de précision pour ouvrir de nouvelles frontières en matière de mesures en biologie. J’ai commencé avec juste quelques SURF [Summer Undergraduate Research Fellowship] étudiants réalisant un petit projet parallèle. C’était très amusant et au début des années 2000, je menais déjà des collaborations financées avec des gens de la division de biologie de Caltech. [now the Division of Biology and Biological Engineering].

Je me souviens d’un jour en particulier, assis dans l’une des salles de conférence de l’un de mes principaux collaborateurs, au sous-sol de l’Institut Beckman, avec un groupe interdisciplinaire comprenant un physicien théoricien, un chimiste des surfaces, un biologiste cellulaire, un biologiste du développement et un mathématicien. Je me suis alors dit que c’était exactement là où je voulais être pour le reste de ma carrière. Nous apportons tous des choses différentes à la table, ce qui nous permet d’aborder des questions qu’aucun de nous ne pourrait résoudre seul avec succès. C’est vraiment un endroit merveilleux !

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Les co-chercheurs de Roukes dans cet effort sont Alexander Makarov de Thermo Fisher Scientific, Julia Laskin de l’Université Purdue, Kenneth Shepard de l’Université Columbia et Amir Safavi-Naeini (MS/PhD ’13) de l’Université Stanford ; et, à Caltech, Tsui-Fen Chou (professeur-chercheur en biologie et génie biologique), John Sader (professeur-chercheur en aérospatiale et physique appliquée) et Jeff Jones (scientifique principal, protéomique).