S’attaquer à la fois au stress et à la dépression – Un nouveau traitement potentiel de la dépression avec des effets secondaires minimes

Les chercheurs ont développé un traitement potentiel de la dépression qui démontre à la fois des effets anti-stress et anti-dépresseurs avec des effets secondaires minimes.

Des millions de personnes dans le monde sont aux prises avec une dépression due à un stress psychologique. Cependant, la majorité des médicaments antidépresseurs existants souffrent de limitations, telles qu’une action lente, le potentiel de développement d’une résistance et des effets secondaires graves, exigeant le besoin d’options de traitement plus efficaces.

Les récepteurs delta-opioïdes (DOP) ont été identifiés comme jouant un rôle déterminant dans la progression de la dépression et des troubles associés. Des recherches antérieures ont montré que les agonistes DOP (agents qui se lient aux DOP, imitant l’action de la substance naturelle) présentent une efficacité améliorée et moins d’effets secondaires par rapport à la plupart des antidépresseurs conventionnels. Des recherches récentes ont mis en lumière le KNT-127, un puissant agoniste DOP, démontrant une efficacité antidépressive significative, un début d’action rapide et des effets secondaires minimes. Pourtant, le mécanisme précis de son fonctionnement reste mal compris.

À cette fin, le professeur Akiyoshi Saitoh, M. Toshinori Yoshioka, le professeur associé Jr. Daisuke Yamada et le professeur Eri Segi-Nishida, de l’Université des sciences de Tokyo, ainsi que le professeur Hiroshi Nagase de l’Université de Tsukuba, ont pour évaluer les effets thérapeutiques et préventifs du KNT-127 dans un modèle murin souffrant de dépression. Les résultats de cette étude ont été récemment publiés dans la revue Neuropharmacologie.

Expliquant la motivation derrière leur étude, le professeur Saitoh explique : « Nous avons découvert précédemment que les agonistes des récepteurs delta-opioïdes (DOP) peuvent agir rapidement et avoir un faible risque d’effets secondaires par rapport aux médicaments existants. Ainsi, nous avons travaillé sur leur développement clinique en tant que nouvelle stratégie de traitement de la dépression. Dans cette étude, nous avons tenté d’élucider le mécanisme des effets de type antidépresseur du KNT-127, un agoniste sélectif du DOP, dans un modèle murin de dépression.

Des chercheurs japonais démontrent qu’un agoniste DOP, le KNT-127, modifie l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, la neurogenèse hippocampique et la neuroinflammation, pour présenter des effets thérapeutiques et prophylactiques. Crédit : 202102 Plan frontal de l’hippocampe cérébral » par DataBase Center for Life Science (DBCLS)

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, la neurogenèse hippocampique et la neuroinflammation sont considérés comme les principaux facteurs des processus menant au développement de la dépression. Ainsi, comprendre l’effet de KNT-127 sur les paramètres ci-dessus était crucial pour décoder son principe de fonctionnement sous-jacent.

À cette fin, le professeur Saitoh et son équipe ont créé le modèle de souris de dépression appelé souris de stress social vicariant chronique (cVSDS), en exposant des souris mâles de cinq semaines à un stress psychologique extrême pendant 10 minutes par jour, répété pendant 10 jours. Ensuite, le KNT-127 a été administré aux souris pendant (10 jours) et après (28 jours plus tard) la période de stress, pour évaluer son efficacité.

Ils ont observé qu’une administration prolongée de KNT-127 pendant (effet anti-stress) et après une période de stress (effet anti-dépresseur) améliorait significativement l’interaction sociale et les niveaux de corticostérone sérique (une hormone sécrétée sous stress chez la souris) chez les souris cVSDS. De plus, l’administration de KNT-127 pendant le stress a supprimé la mort neuronale du nouveau-né induite par le stress dans l’hippocampe, plutôt que d’augmenter la neurogenèse ou la formation de nouveaux neurones. En revanche, lorsqu’il est administré après un stress, le KNT-127 n’affecte pas du tout le taux de survie des neurones du nouveau-né. De plus, contrairement aux antidépresseurs conventionnels, le KNT-127 n’affecte pas la neurogenèse même dans des conditions sans stress.

Le stress psychologique augmente le nombre de microglies et de microglies activées dans le cerveau des souris cVSDS. Fait intéressant, dans les deux modèles d’administration, le KNT-127 a supprimé l’activation microgliale et donc réduit l’inflammation dans l’hippocampe.

En un mot, pendant et après la période de stress, le KNT-127 prévient l’inflammation neuronale et réduit la mort neuronale du nouveau-né sans affecter la formation des neurones pour exercer respectivement des effets anti-stress et anti-dépresseurs. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les agonistes DOP et le mécanisme sous-jacent à leurs effets antidépresseurs.

L’effet anti-stress du KNT-127 peut offrir des avantages supplémentaires aux patients pendant le traitement. Le professeur Saitoh précise : « Les patients souffrant de dépression doivent souvent faire face à des situations où ils ne peuvent pas éviter les environnements stressants, même pendant le traitement. Par conséquent, nous pensons que l’effet anti-stress supplémentaire pendant la période de traitement a une signification clinique importante.

Le professeur Saitoh conclut en partageant sa vision de l’avenir : “Nous nous attendons à ce que le développement clinique réussi des agonistes DOP élargisse considérablement les options de traitement de la dépression à l’avenir.”

Référence : “KNT-127, un agoniste sélectif des récepteurs delta-opioïdes, montre des effets bénéfiques dans le gyrus denté de l’hippocampe d’un modèle de souris de stress de défaite sociale vicariante chronique” par Toshinori Yoshioka, Daisuke Yamada, Eri Segi-Nishida, Hiroshi Nagase et Akiyoshi Saitoh, 30 mars 2023, Neuropharmacologie.
DOI : 10.1016/j.neuropharm.2023.109511

Ce travail a été soutenu par l’innovation cyclique pour l’autonomisation clinique dans le cadre de l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux (AMED).