Signaux d’interaction médicamenteuse entre les diurétiques de l’anse et la téicoplanine au cours d’une lésion rénale aiguë évalués à l’aide de rapports japonais spontanés d’effets indésirables liés aux médicaments

L’analyse de la base de données JADER a révélé un signal positif d’insuffisance rénale aiguë lors de l’administration concomitante de diurétiques de l’anse avec de la teicoplanine. En revanche, nous n’avons pas observé de signe significatif d’insuffisance rénale aiguë avec la vancomycine co-administrée avec tout type de diurétiques. La co-administration de médicaments néphrotoxiques étant un facteur de risque modifiable^dix, nos résultats pourraient conduire à une réduction du risque d’insuffisance rénale aiguë en évitant les diurétiques de l’anse co-administrés. Ces résultats impliquent la nécessité d’une surveillance plus détaillée et d’études plus approfondies sur l’utilisation concomitante de teicoplanine et de diurétiques de l’anse pour prévenir les lésions rénales aiguës.

Des études précliniques ont montré que la néphrotoxicité induite par la teicoplanine et la vancomycine est due à l’accumulation de ces médicaments dans les cellules du tubule proximal, qui déclenche le stress oxydatif et l’apoptose de manière dépendante de la concentration.^11,12. En particulier, on sait peu de choses sur le mécanisme de la néphrotoxicité induite par la teicoplanine chez l’homme. Cependant, plusieurs rapports ont identifié une toxicité cellulaire et des lésions tubulaires dépendantes de la dose dans un contexte non clinique.^11,13. Cela indique que les médicaments co-administrés qui augmentent l’exposition aux antibiotiques glycopeptidiques peuvent augmenter le risque de lésion rénale aiguë. Les diurétiques de l’anse inhibent la réabsorption via le symporteur sodium-potassium-chlorure localisé dans l’anse de Henle, entraînant une baisse de la filtration glomérulaire due à une réduction de la pression intraglomérulaire, néanmoins les diurétiques de l’anse activent de manière compensatoire la sécrétion de rénine dans la macula dense pour retenir la filtration glomérulaire.^14,15. Le mécanisme à l’origine du risque accru de néphrotoxicité pourrait être attribué à l’inhibition du symporteur sodium-potassium-chlorure dans l’artériole afférente, ce qui endommage le néphron tout au long de l’activation de la voie rénine-angiotensine-aldostérone.¹⁶. Ainsi, la co-administration de diurétiques de l’anse peut augmenter l’apparition d’une lésion rénale aiguë associée aux antibiotiques glycopeptidiques excrétés par le rein.

Un signal positif significatif d’insuffisance rénale aiguë dans la teicoplanine co-administrée avec des diurétiques de l’anse était présent compte tenu de maladies coexistantes telles que la septicémie. La méta-analyse a révélé que la teicoplanine présente une meilleure tolérance à la néphrotoxicité que la vancomycine.³. Une autre méta-analyse a révélé une corrélation négative entre le risque de néphrotoxicité associé aux taux de teicoplanine et d’albumine sérique.⁸. Comme la teicoplanine est souvent co-prescrite avec des diurétiques de l’anse chez les patients souffrant d’hypoalbuminémie due à une surcharge hydrique, notamment des affections telles qu’une maladie rénale chronique, l’hypertension et une insuffisance cardiaque, elle est susceptible de provoquer une lésion rénale aiguë lorsqu’elle est utilisée en association avec des diurétiques de l’anse. Dans les variations de diurèse, l’hypoalbuminémie elle-même augmente la dose de diurétiques de l’anse pour obtenir un contrôle hydrique favorable.¹⁷. Il existe une grande variabilité interindividuelle de l’effet diurétique des diurétiques de l’anse, dérivée de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique avec les polymorphismes génétiques du site d’action.¹⁸. L’effet diurétique pourrait refléter le risque de lésion rénale aiguë associé à la teicoplanine.

Bien que nous ayons observé un aROR significativement élevé pour l’insuffisance rénale aiguë avec la vancomycine seule par rapport aux médicaments non ciblés, nous n’avons détecté aucun signe significatif d’insuffisance rénale aiguë avec la vancomycine co-administrée avec des diurétiques de l’anse. Cette découverte est incompatible avec les preuves antérieures suggérant que le risque de néphrotoxicité associé à la vancomycine est significativement élevé chez les patients qui reçoivent des diurétiques de l’anse ou des médicaments néphrotoxiques, notamment des aminoglycosides.^19,20,21. Cette incohérence peut être due aux variations du débit urinaire entre les individus, qui peuvent être influencées par des facteurs tels que la fonction rénale, l’état hémodynamique et l’état volémique, en plus du réglage de la dose de diurétiques de l’anse.²². De plus, la co-administration de vancomycine et de diurétiques de l’anse pourrait être évitée en raison du potentiel élevé de néphrotoxicité. Nous pensons que la teicoplanine est considérée comme une option alternative pour éviter la néphrotoxicité chez les patients recevant des diurétiques de l’anse co-administrés. C’est pourquoi les cliniciens doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils utilisent une association de vancomycine et de diurétiques jusqu’à ce que le mécanisme d’action soit mieux compris.

Plusieurs limites doivent être prises en compte lors de l’interprétation de ces résultats. Premièrement, il est difficile d’éviter les biais de déclaration, notamment la sous-déclaration, le biais de notoriété, l’effet d’entraînement et l’effet Weber, car la base de données est composée de déclarations spontanées. Deuxièmement, les informations sur les comorbidités dans JADER sont biaisées et toutes les comorbidités ne sont pas documentées, ce qui entraîne des confusions et des interactions potentielles. En fait, l’aire sous la courbe de tous les modèles étudiés dans cette étude était d’environ 0,6 (tableau supplémentaire 1). Dans les modèles impliquant la teicoplanine et les diurétiques de l’anse, aucune multicolinéarité n’a été observée ; cependant, une interaction a été détectée entre l’hypertension et l’utilisation concomitante d’agents pharmaceutiques. Ce résultat indique que cette étude se concentre sur la détection des signaux d’interaction, soulignant l’importance d’une recherche plus approfondie de validation des hypothèses. Troisièmement, la base de données JADER ne fournit pas le nombre réel de cas pour chaque médicament, ce qui rend difficile la détermination du risque absolu d’événements. Quatrièmement, le manque de données sur les tests de laboratoire clinique (par exemple, le taux de créatinine sérique) a empêché une classification et une définition précises de l’insuffisance rénale aiguë, et une analyse plus approfondie doit être ajustée en fonction d’autres variables, telles que la fonction rénale et le réglage de la dose. En particulier, nous n’avons pas utilisé de définitions communes (par exemple, les critères Kidney Disease Improving Global Outcomes). Cinquièmement, nous avons dû exclure certains cas en raison de données manquantes. Sixièmement, il n’a pas été possible d’évaluer complètement le lien de causalité entre l’insuffisance rénale aiguë et les médicaments. Septièmement, il n’y avait pas suffisamment de données sur les informations détaillées sur les médicaments (par exemple, la dose et les concentrations minimales) et sur le contexte des soins intensifs. Pour surmonter cette limitation, une étude clinique de grande envergure était justifiée. Enfin, les données sur les événements associés à l’utilisation de médicaments néphrotoxiques et de diurétiques, notamment les thiazidiques et les vaptans, étaient limitées.

En résumé, nos résultats indiquent que la co-administration de diurétiques de l’anse peut avoir un effet défavorable sur les lésions rénales aiguës pendant la teicoplanine. En revanche, la co-administration de diurétiques n’a pas fourni de signaux significatifs d’insuffisance rénale aiguë associée à la vancomycine. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider nos résultats et identifier les variables qui déterminent les effets synergiques et/ou additifs des diurétiques de l’anse sur les lésions rénales aiguës associées à la teicoplanine.