STAT5, STAT6 activent les cellules Th9 pour provoquer une inflammation allergique

Points clés à retenir:

• Les facteurs de transcription STAT5 et STAT6 activent les cellules Th9.
• Les cellules Th9 produisent la cytokine IL-9, qui provoque une inflammation allergique.
• Les niveaux de Th9 peuvent indiquer quels patients peuvent répondre aux inhibiteurs de JAK.

Selon une étude publiée dans Immunologie naturelle.

Lorsqu’ils rencontrent des virus, des bactéries ou d’autres agents pathogènes, les lymphocytes T s’activent et accélèrent la production de cytokines, Daniella M. Schwartz, MARYLAND, un professeur adjoint de rhumatologie à la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh et ses collègues ont écrit.

En tant que protéines inflammatoires, ont poursuivi les chercheurs, les cytokines contrôlent une série de réponses immunitaires via la voie de signalisation JAK-STAT. Plus précisément, les lymphocytes T s’activent lorsque leur récepteur reconnaît un antigène.

Cependant, les lymphocytes T s’activent également via une activation de proximité, qui n’implique pas leurs récepteurs. Au lieu de cela, l’activation du spectateur se produit lorsque d’autres types de signaux dangereux indiquent une menace, ont écrit les chercheurs.

De plus, les cellules Th9 n’ont pas besoin de ces signaux dangereux pour être activées, et elles n’ont pas besoin de voir leur antigène continuer à fonctionner. Mais ils ont besoin d’une «tempête parfaite» d’occurrences pour apparaître, ont déclaré les chercheurs, et ils ne vivent pas très longtemps.

Schwartz a déclaré que cette instabilité “frustrante” est l’une des raisons pour lesquelles les chercheurs ont choisi d’étudier les cellules Th9.

“Ils sont si éphémères que, dans nos modèles murins d’inflammation des voies respiratoires, nous devions venir au laboratoire à 21 heures le soir avant d’analyser nos souris afin de les traiter avec des stimuli inflammatoires”, a déclaré Schwartz à Healio. “Plus tôt que cela, et les cellules commenceraient à perdre leur phénotype.”

Daniella M. Schwartz

De nombreux chercheurs ont remarqué ce comportement très inhabituel, mais personne ne sait comment ni pourquoi cela se produit, a déclaré Schwartz. Elle et son équipe ont continué à penser qu’il devait y avoir une raison biologique.

“Pendant que nous cultivions des cellules Th9 in vitro, nous avons remarqué que nos cellules cultivées pompaient leur médiateur inflammatoire, IL-9, comme des fous, même lorsque nous les laissions simplement se reposer tranquillement”, a-t-elle déclaré. “Nous avons donc pensé qu’il s’agissait peut-être d’un cas de rasoir d’Occam : un mécanisme lié pour expliquer deux comportements uniques.”

Conception et résultats de l’étude

Appelant Th9 “le mouton noir des cellules T auxiliaires”, les chercheurs ont mesuré l’IL-9, qui est une cytokine produite par les cellules Th9, chez des patients en bonne santé et chez des patients atteints de dermatite atopique. Les cellules Th9 des patients atteints de MA ont répondu à l’activation du spectateur, mais pas les cellules des volontaires sains.

Ces résultats suggèrent qu’une sorte de point de contrôle empêche l’activation non spécifique des cellules Th9 chez les personnes en bonne santé, ont écrit les chercheurs. Chez les patients allergiques, les chercheurs ont émis l’hypothèse que ce point de contrôle se décompose de sorte que la cytokine est produite sans que les cellules ne soient restimulées avec un antigène.

Lorsqu’un antigène se lie à un récepteur de cellule T dans la plupart des cellules T auxiliaires, ont écrit les chercheurs, l’ADN dans le noyau de la cellule T se déroule alors et ouvre des régions d’ADN qui codent la production de cytokines, qui à leur tour déclenchent une multitude de réponses immunitaires.

Une fois la menace éliminée et qu’il n’y a plus d’antigène pour stimuler les récepteurs des lymphocytes T, selon les chercheurs, les cellules se désactivent. La structure de l’ADN reste cependant ouverte, de sorte que la cellule peut être prête pour des rencontres potentielles à l’avenir.

La régulation est différente dans les cellules Th9, ont déclaré les chercheurs. Les facteurs de transcription appelés STAT5 et STAT6, qui se lient à la région ouverte de l’ADN autour de l’IL-9 pour activer le gène, activent les cellules. Exceptionnellement, ont déclaré les chercheurs, l’ADN se ferme avec le temps, ce qui arrête la production d’IL-9.

Ce mécanisme d’ouverture et de fermeture sert de point de contrôle pour gérer les réponses immunitaires qui sont actives en permanence chez les personnes en bonne santé. Mais chez les personnes allergiques, lorsque ce point de contrôle tombe en panne, l’ADN reste ouvert et maintient le gène IL-9 activé, qui provoque l’inflammation allergique.

Les symptômes de la maladie se sont améliorés lorsque les chercheurs ont bloqué la signalisation JAK-STAT avec le tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), qui traite la polyarthrite rhumatoïde, la MA et d’autres troubles inflammatoires, dans un modèle murin d’asthme allergique provoqué par Th9.

L’analyse des données des patients asthmatiques a révélé une plus grande activation des gènes liés à STAT5 et STAT6 chez les patients présentant des niveaux plus élevés de cellules Th9, indiquant que Th9 peut être un biomarqueur pour prédire quels patients peuvent répondre aux inhibiteurs de JAK et jouer un rôle dans nouvelles approches pour la médecine de précision dans le traitement des allergies.

Implications pour le traitement

Schwartz a déclaré que l’activation du spectateur dépendant de STAT était surprenante, car les cellules T sont généralement considérées comme répondant à un antigène ou à un agent pathogène spécifique ou à des signaux de danger, qui incluent les cellules Th2, décrites par Schwartz comme le sous-ensemble classique d’auxiliaires T lié à une maladie allergique.

« Mais les cytokines activatrices de STAT5/6 ne sont pas vraiment des signaux de danger. Vous les voyez dans le contexte des réponses immunitaires, mais aussi pendant le développement, la cicatrisation des plaies ou même dans des conditions homéostatiques », a déclaré Schwartz. “Donc, vous pouvez imaginer que si vos cellules sont prêtes à répondre à ces cytokines, cela pourrait être tout à fait indésirable.”

Cela a aidé les chercheurs à comprendre pourquoi les cellules Th9 pourraient ne pas rester longtemps pendant les réponses inflammatoires.

“Nous avons également été surpris de voir que si les cellules T de volontaires sains ne répondaient pas à ces cytokines activatrices de STAT, les cellules T de patients allergiques le faisaient”, a déclaré Schwartz. “C’est ce qui nous a vraiment amenés à nous demander si ce” point de contrôle négatif “de l’instabilité de la lignée pouvait se décomposer en allergie et si cela pouvait avoir des implications pour la sélection / la thérapie des patients.”

Sur la base de ces découvertes, Schwartz a déclaré que les cellules Th9 pourraient être à la fois une cible et un biomarqueur de l’allergie. Si les cellules Th9 sont sur le point de répondre rapidement aux cytokines activatrices de STAT, le blocage de cette boucle d’activation pourrait potentiellement prévenir les poussées de maladies allergiques, a déclaré Schwartz.

“Nous proposons qu’en raison de l’importance de la signalisation dépendante de STAT pour l’activation aiguë de Th9, la présence de cellules Th9 dans les poumons ou la circulation pourrait être un biomarqueur suggérant que les inhibiteurs de JAK seront efficaces chez un patient allergique”, a-t-elle déclaré.

La signalisation JAK-STAT est importante pour de nombreuses cytokines différentes, a noté Schwartz, ajoutant qu’elle ne voulait pas suggérer que les inhibiteurs de JAK ne bloquent pas d’autres voies.

“Mais dans notre analyse, les patients avec des cellules Th9 élevées avaient également des voies de signalisation JAK-STAT régulées positivement dans leur sang et leurs tissus et ont bien répondu à un inhibiteur de JAK-SYK dans un essai clinique publié précédemment”, a-t-elle déclaré.

Ensuite, les chercheurs souhaitent déterminer de manière prospective si Th9 et IL-9 prédisent les réponses à l’inhibition de JAK dans les maladies allergiques.

“Nous sommes également très intéressés par le suivi de ces mécanismes pour comprendre comment la variation génétique de l’IL-9 contribue à la pathogenèse des maladies inflammatoires et comment cela interagit avec cette voie d’activation de spectateur”, a déclaré Schwartz.

“Enfin, nous voulons comprendre pourquoi l’instabilité de la lignée des cellules Th9 se décompose en cas d’allergie et s’il existe un moyen de réduire la stabilité des cellules Th9 allergiques, en les ramenant à un état sain/réprimé”, a-t-elle déclaré.