Taux de cholestérol élevé, désactivez le gène défectueux sans modifier l’ADN

Certaines thérapies innovantes sont déjà arrivées en clinique et visent à inactiver ce gène chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, notamment une plateforme d’édition génétique agissant sur la séquence d’ADN, et d’autres sont dans une phase de test avancée. Toutefois, pour diverses raisons, PCSK9 représente également un excellente cible pour la toute dernière technologie de silençage épigénétique.

Pour comprendre de quoi il s’agit, ça vaut le coup à partir du concept d’épigénétique: ensemble de mécanismes qui régulent l’état d’expression des gènes, c’est-à-dire s’ils sont activés ou désactivés, sans intervenir sur la séquence d’ADN. Par exemple, cela peut impliquer l’ajout ou l’élimination de groupes chimiques particuliers à la molécule d’ADN, de manière à la rendre plus ou moins accessible à la machinerie cellulaire qui initie le processus responsable de la synthèse des protéines. Le silençage épigénétique signifie donc la possibilité de désactiver l’expression d’un gène cible en intervenant précisément sur ces mécanismes.

«Il s’agit d’une sorte de commutateur moléculaire qui empêche la conversion de l’information contenue dans le gène cible en protéine correspondante.» précise Lombardo, l’un des pionniers mondiaux de cette technologie. L’approche a immédiatement donné d’excellents résultats dans des expériences in vitro, sur des lignées cellulaires, mais il manquait encore un test in vivo : une pièce fondamentale pour pouvoir passer du laboratoire au chevet du patient. Et c’est exactement la preuve obtenue par le groupe de Lombardo pour le gène PCSK9.

Premièrement, les chercheurs ont molécules développées (appels dans le jargon des éditeurs) programmé reconnaître et désactiver ce gèneajoutant des groupes chimiques particuliers à sa séquence. La deuxième étape consistait à encapsuler les éditeurs dans des nanoparticules lipidiquessimilaires à ceux utilisés pour les vaccins anti-Covid à base d’ARNm, qui ont finalement été administrés dans des modèles murins.

«Nous avons effectivement confirmé que dans les modèles expérimentaux traités, PCSK9 est désactivé de manière stable et à long terme» souligne Martino Alfredo Cappelluti, premier auteur de l’étude.