L’administration de médicaments à travers les barrières, y compris la barrière hémato-encéphalique notoirement difficile, reste l’un des plus grands obstacles à la découverte de médicaments.
« L’un des plus grands défis dans le traitement des maladies neurologiques est de franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) », explique Oded Rechavi, PhD, professeur à l’Université de Tel Aviv. « Il est très difficile d’administrer des médicaments au cerveau par la circulation sanguine, et cela est particulièrement vrai pour les grosses molécules comme les protéines, ces « machines » essentielles qui remplissent de nombreuses fonctions importantes à l’intérieur de la cellule. »
Et bien que de nouvelles approches aient été essayées et que certaines aient fait des progrès, l’administration de médicaments aux neurones reste un besoin non satisfait. Une nouvelle solution utilise le parasite unicellulaire Toxoplasma gondiiqui peut infecter une grande variété d’organismes, mais ne se reproduit que dans les intestins des chats. Le parasite est très efficace pour infecter les humains, un tiers de la population mondiale étant infectée à un moment donné de sa vie. Dans cette nouvelle étude, T. gondii a été conçu pour délivrer des médicaments au cerveau humain.
Les résultats ont été publiés dans Microbiologie de la nature dans le journal, “Ingénierie Toxoplasma gondii systèmes de sécrétion pour l’administration intracellulaire de plusieurs grandes protéines thérapeutiques aux neurones.“
Concernant T. gondii« La plupart des gens ne ressentent même pas l’infection ou ne ressentent que des symptômes grippaux légers », explique Rechavi. Le parasite est cependant dangereux pour les personnes atteintes d’une déficience immunitaire due à des maladies comme le sida, et pour les fœtus dont le système immunitaire n’est pas encore développé. C’est pourquoi il est conseillé aux femmes enceintes de ne pas manger de viande crue qui pourrait contenir le parasite, et de se tenir à l’écart des chats, qui pourraient le transmettre par leurs excréments. En débarrassant le corps du parasite, un système immunitaire sain n’a qu’un accès limité au cerveau, et le parasite reste dans le cerveau tout au long de la vie du porteur », explique-t-il.
Dans cette nouvelle étude, l’équipe a utilisé des animaux transgéniques modèles auxquels on a injecté des parasites génétiquement modifiés pour produire et sécréter des protéines qui se déplacent dans les noyaux cellulaires. Plus précisément, ils ont « conçu T. gondii « Les systèmes de sécrétion endogène, les rhoptries et les granules denses, permettent de délivrer plusieurs protéines thérapeutiques de grande taille (> 100 kDa) dans les neurones via des fusions translationnelles à la toxofiline et au GRA16. »
Plusieurs éléments de preuve ont prouvé que les protéines avaient été délivrées à la zone cible et étaient restées actives dans les noyaux des neurones, notamment la démonstration de leur délivrance dans des cellules en culture, des organoïdes cérébraux et in vivo, et la sonde d’activité des protéines à l’aide de l’imagerie, d’essais pull-down, de scRNA-seq et de rapporteurs fluorescents.
Les chercheurs ont également démontré une libération robuste après administration intrapéritonéale chez la souris. À titre de preuve de concept, ils ont démontré une libération cérébrale médiée par GRA16 de la protéine MeCP2, dont la déficience est associée au syndrome de Rett.
« Il s’agit d’un syndrome mortel causé par une déficience d’un seul gène appelé MePC2 dans les cellules cérébrales, et notre Toxoplasma gondii « J’ai pu le transmettre aux cellules cibles », a déclaré Rechavi. « Mais ce n’est qu’un exemple. Il existe de nombreuses autres maladies causées par une déficience ou une expression anormale d’une certaine protéine. »
Pour garantir la mise en œuvre thérapeutique sûre et efficace de la méthode, tant pour l’administration de médicaments que pour l’édition génétique, la société Epeius a été créée en collaboration avec Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel Aviv, et avec les services de recherche et d’innovation de l’Université de Glasgow.
2024-08-06 03:11:48
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