Le summum du développement de médicaments consiste à interagir avec la cible biologique uniquement quand et où cela est nécessaire dans le corps, sans interagir avec des cibles non ciblées ou d’autres parties du corps. Il en résulte des médicaments très efficaces présentant d’excellents profils de sécurité et d’effets secondaires.
Notre équipe de recherche de l’Université d’Adélaïde, du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas et de la Texas Southern University s’est réunie pour développer un traitement ciblé sur les tissus contre la douleur neuropathique, maintenant publié dans Biotechnologie naturelle. L’approche que nous avons développée pourrait également être appliquée à d’autres maladies liées au stress oxydatif et démontre le potentiel de la technologie chimique ciblant les tissus en tant que classe de médicaments candidats pouvant être appliquée à une gamme encore plus large de troubles dus au stress oxydatif. En fin de compte, nous avons démontré que cette technologie pourrait être utilisée pour créer de nombreux autres médicaments avec une libération hautement spécifique d’un médicament au niveau d’un site pathologique, traitant ainsi une maladie et éliminant les effets secondaires possibles.
Comment un médicament peut-il être ciblé sur les sites de stress oxydatif ?
Le stress oxydatif est caractérisé par un déséquilibre entre la quantité d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites et la capacité des cellules ou des tissus à se débarrasser des ROS ou à réparer les dommages causés par l’augmentation des ROS. Les peroxydes biologiques, le peroxyde d’hydrogène et le peroxynitrite, sont des exemples de ROS à durée de vie relativement longue et sont surproduits sur les sites de stress oxydatif.
Nous avons pensé utiliser ces peroxydes biologiques comme déclencheurs moléculaires d’un promédicament qui n’est activé que sur les sites de stress oxydatif. Cette réflexion nous a conduit à l’oxydation Baeyer-Villiger, une réaction qui nécessite un oxydant, comme les peroxydes biologiques, pour effectuer une transformation chimique. L’oxydation de Baeyer-Villiger est une réaction chimique bien connue, signalée pour la première fois en 1899 et largement utilisée en chimie organique synthétique, généralement pour convertir les cétones en esters. Cependant, nous avons pensé à intégrer la réaction en biologie en employant le fragment 1,2-dicarbonyle plus réactif pour l’activation du promédicament peroxyde biologique. Le fragment 1,2-dicarbonyle réagit avec les peroxydes biologiques pour produire un anhydride transitoire qui s’hydrolyse immédiatement dans l’eau pour libérer un acide carboxylique aux côtés d’autres sous-produits, tels que le dioxyde de carbone. Cela permet aux médicaments contenant un acide carboxylique d’être modifiés en promédicaments 1,2-dicarbonyle, acquérant ainsi la capacité de libérer le médicament actif sur les sites de stress oxydatif. Étant donné que l’activité d’un médicament est très sensible aux modifications de la structure chimique, le promédicament 1,2-dicarbonyle peut être conçu de manière à ce qu’il soit inactif jusqu’à ce qu’il atteigne un site de stress oxydatif et subisse une activation en réagissant avec des peroxydes biologiques.
Comment avons-nous conçu notre promédicament ciblé ?
Nous avons choisi de modifier le médicament approuvé par la FDA, le fumarate de monométhyle (MMF), avec le fragment 1,2-dicarbonyle pour créer notre promédicament MMF activé par le peroxyde. Le MMF a été choisi car il contient un acide carboxylique, ce qui en fait un produit viable de la réaction entre un 1,2-dicarbonyle et des peroxydes biologiques ; De plus, le MMF est un activateur de la voie antioxydante Nrf2 et peut inverser le stress oxydatif localisé. Nous avons initialement proposé trois promédicaments 1,2-dicarbonyle du MMF et avons découvert que l’analogue de l’alpha-cétoester (nommé 1c dans notre article) permettait une libération rapide du MMF, sensible au peroxyde, dans des études chimiques et in vitro.
La libération de médicaments ciblée sur les tissus inverse la douleur chronique chez la souris
Nous avons testé la capacité de notre promédicament 1,2-dicarbonyle du MMF activé par le peroxyde dans un modèle murin de lésion nerveuse périphérique, où les nerfs allant à la patte arrière d’un côté de la souris sont chirurgicalement blessés. Cela entraîne des comportements douloureux mesurables chez les animaux et un stress oxydatif au niveau du site de la lésion nerveuse et jusqu’à l’endroit où le nerf rencontre la colonne vertébrale, le nerf de l’autre côté de la colonne vertébrale restant inchangé. Nous avons constaté que notre promédicament inversait les comportements douloureux face à plusieurs types de stimuli, l’activation de la voie Nrf2 (notre cible biologique souhaitée) étant observée uniquement au niveau du nerf où la blessure s’est produite et non sur les nerfs de l’autre côté, ni dans d’autres tissus tels que le nerf. cœur, foie, reins et poumons. De plus, notre promédicament n’induit pas de tolérance (une limitation majeure des analgésiques puissants tels que la morphine), démontrée par un soulagement continu de la douleur lors de doses répétées. Un soulagement de la douleur a également été apporté par notre promédicament dans d’autres modèles murins de douleur présentant un stress oxydatif tel que l’arthrose, la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie et la neuropathie diabétique.
Quelle est la prochaine étape pour le promédicament MMF activé par le peroxyde ?
Notre promédicament a été administré avec succès dans une gamme de modèles animaux de douleur chronique. Avec le succès de la libération ciblée de MMF pour traiter certains exemples de maladies liées au stress oxydatif, l’applicabilité du promédicament aux maladies liées au stress oxydatif outre la douleur devrait être établie. La pharmacologie derrière le promédicament doit désormais également être comprise de manière globale, en particulier en surveillant tous les métabolites des promédicaments dans différents tissus. D’autres tests d’efficacité et de sécurité sont actuellement en cours et sont nécessaires avant que des essais cliniques sur l’homme puissent être menés. Nous avons également récemment créé une société basée aux États-Unis et en Australie pour commercialiser nos découvertes.
L’avenir des composés 1,2-dicarbonyle en tant que promédicaments ciblés
Nous espérons que d’autres médicaments pourront être chimiquement modifiés avec un fragment 1,2-dicarbonyle pour conférer une activation spécifique à un tissu d’un médicament sur un site de stress oxydatif. Cette activation spécifique à un tissu peut entraîner une amélioration des profils d’effets secondaires et de l’efficacité, permettant potentiellement l’utilisation de médicaments dans des maladies où leur utilisation est actuellement limitée en raison de faibles rapports risque/bénéfice. Le potentiel des promédicaments 1,2-dicarbonyle nécessite une étude approfondie de la chimie fondamentale et de leur application dans les maladies en fonction de leurs pathologies, ouvrant ainsi un champ scientifique axé sur le développement de promédicaments activés par des pathologies.
#Traitement #ciblé #stress #oxydatif #promédicament #activé #par #peroxyde