Traitement de la démence : « Pour la première fois, nous avons des études qui montrent des effets »

Dses espoirs étaient immenses, mais la déception fut encore plus grande : lorsque deux études testant un médicament contre la maladie d’Alzheimer furent interrompues en 2019 en raison du manque de perspectives de succès, la frustration des experts était clairement perceptible : « Un désastre pour l’ensemble du domaine ». » s’est plaint un expert, un autre a parlé d’une « grande déception pour les neurosciences ».

Quatre ans plus tard, un sentiment d’optimisme règne à nouveau : d’une part, l’anticorps aducanumab, dont les tests avaient été interrompus à l’époque en raison du manque de perspectives de succès, a été approuvé pour le traitement de la maladie d’Alzheimer aux États-Unis en 2021 – en une décision extrêmement controversée. Deuxièmement, l’anticorps Lecanemab est arrivé sur le marché aux États-Unis début 2023 – dont l’approbation est actuellement en cours d’examen dans l’UE. Et récemment, la revue « JAMA » a publié les résultats d’une étude sur un troisième anticorps, Donanemab, qui est en attente d’approbation aux États-Unis. Les anticorps sont destinés à provoquer la dégradation de certains dépôts dans le cerveau.

Les médias considèrent cette évolution comme une « percée » et parlent d’une « étape importante » et d’un « tournant ». Le Jugement de nombreux experts est plus sobre : « Le bénéfice des anticorps est encore gérable à l’heure actuelle », déclare Richard Dodel de l’Université de Duisburg-Essen, expert de la maladie d’Alzheimer à la Société allemande de neurologie (DGN).

Özgür Onur, de l’hôpital universitaire de Cologne, freine également l’euphorie : « Ce ne sont pas des remèdes miracles. » Le neurologue ajoute cependant : « Mais quelque chose se passe : pour la première fois, nous avons des études qui montrent des effets. » Et Johannes Levin de l’hôpital universitaire de Cologne. Le Centre allemand des maladies neurodégénératives (DZNE) et l’Université Ludwig Maximilians de Munich (LMU) déclarent : « Nous avons beaucoup appris. Nous avons désormais une très bonne idée de l’endroit où il pourrait être intéressant de commencer thérapeutiquement. »

Les besoins sont énormes : la maladie d’Alzheimer est de loin la forme de démence la plus répandue dans le monde. Rien qu’en Allemagne, on estime qu’environ un million de personnes sont malades – et ce nombre augmente en raison du développement démographique. Les chercheurs recherchent la cause de la maladie depuis des décennies. Mais il y a une circonstance en particulier qui rend la recherche extrêmement difficile : les dommages causés au cerveau passent initialement inaperçus pendant de nombreuses années ; au moment où ils sont diagnostiqués, la démence est déjà bien avancée. « Après cela, les gens ne vivent en moyenne pas encore dix ans », explique Levin.

Au moment du diagnostic, le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer contient des dépôts visibles de deux protéines : la bêta-amyloïde (Abeta) s’est accumulée entre les cellules nerveuses pour former ce qu’on appelle des plaques. Abeta est un fragment d’une protéine répandue dans le règne animal et dont la fonction est actuellement inconnue. De plus, la protéine tau s’est accumulée dans les cellules nerveuses pour former ce qu’on appelle des fibrilles.

Les anticorps éliminent très fortement les plaques

Pendant des années, une grande partie de la communauté des chercheurs était divisée en deux camps, soupçonnant que l’une des deux protéines – Abeta ou tau – était à l’origine des symptômes. Un mécanisme pathologique est en train d’émerger dans lequel les deux dépôts sont impliqués de manière significative. “Abeta et tau vont ensemble”, explique Levin.

Les études sur les trois anticorps en sont notamment la preuve : celles-ci visent à éliminer les dépôts Abeta caractéristiques entre les neurones. Les principes actifs le font de manière extrêmement efficace, en particulier le donanemab. Au cours de l’étude de 18 mois, l’anticorps a éliminé les plaques chez une grande partie des 860 participants, à tel point qu’Abeta n’était plus détectable. «Une découverte fascinante», déclare l’expert de Cologne Onur.

Le gros mais : l’effet sur la maladie elle-même est resté gérable – sa progression a été ralentie jusqu’à 35 pour cent par rapport au traitement placebo, selon le sous-groupe. En d’autres termes, la démence a continué à progresser, mais pas aussi rapidement. L’expert du DGN, Dodel, doute que les personnes concernées puissent même en remarquer l’effet.

La thérapie présente également deux autres inconvénients : L’effort est considérable. Le principe actif est administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines, sur une période de deux heures à chaque fois. Surtout, les effets secondaires sont potentiellement dangereux, comme l’écrit l’équipe d’étude dirigée par John Sims de la société pharmaceutique Eli Lilly and Company dans « JAMA ».

Près d’un participant sur quatre (24 %) a présenté un gonflement et un œdème cérébral, entraînant le décès de trois patients. Le traitement doit donc être surveillé, par exemple au moyen d’examens réguliers d’imagerie par résonance magnétique (IRM). “En fin de compte, davantage de données seront nécessaires pour déterminer si les dangers de ces médicaments sont contrebalancés par leurs modestes avantages cliniques”, indique un commentaire du JAMA sur l’étude.

Selon Levin, la raison pour laquelle le traitement ne ralentit pas de manière plus significative la progression de la maladie malgré l’élimination réussie de l’Abeta est due à la protéine tau. Une variante de celui-ci s’accumule dans les cellules nerveuses et constitue, selon de nombreux experts, la véritable cause de la mort cellulaire.

Les fibrilles Tau provoquent probablement une dégénérescence nerveuse

«Nous connaissons désormais très bien le déroulement des événements», explique Levin. « Nous savons que les processus pathologiques qui conduisent à la maladie d’Alzheimer débutent environ 20 ans avant l’apparition des premiers symptômes. »

En conséquence, le processus commence initialement par la formation de plaques Abeta dans le cerveau. Bien que ces dépôts ne semblent pas endommager directement les cellules nerveuses, ils conduisent à la formation de fibrilles tau dans les cellules – par un processus qui n’est pas encore entièrement compris – qui est probablement la véritable cause de la neurodégénérescence. Ceci est corroboré par le fait que la zone du cerveau affectée par les fibrilles tau chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer correspond exactement à la région dont la fonction est restreinte, explique Levin. De plus, l’anticorps donanemab aide mieux les personnes qui ont encore peu de fibrilles tau dans leurs cellules nerveuses.

Pour la thérapie, cela signifie : même si les dépôts Abeta sont éliminés du cerveau, la cascade tau pourrait déjà avoir sa propre vie. Il serait alors trop tard pour arrêter la mort cellulaire simplement en éliminant Abeta.

Si ce modèle est correct, les fibrilles tau devraient également être supprimées. Mais ces protéines, contrairement aux plaques, ne se trouvent pas à l’extérieur des cellules nerveuses, mais à l’intérieur. « Taw est plus difficile à aborder », explique Dodel.

La thérapie combinée comme clé du succès

Puisque les cellules mortes du cerveau ne se renouvellent pas, la maladie d’Alzheimer est irréversible. Mais : Un jour – peut-être pas si loin – on espère que la progression s’arrêtera.

La clé, selon les experts, serait une thérapie combinée : celle-ci devrait éliminer les dépôts Abeta et Tau dans le cerveau. De plus, le traitement doit inhiber les processus inflammatoires dans le cerveau associés à la maladie ainsi que les modifications des vaisseaux sanguins.

Une telle thérapie combinée aurait plus de sens si elle était commencée très tôt, si possible avant que les premiers dommages ne surviennent. Mais pour y parvenir, il faudrait reconnaître l’apparition de la démence bien avant l’apparition des premiers symptômes.

On aiderait test sanguin fiable, dans lequel le sang est prélevé puis analysé en laboratoire. C’est exactement ce que vise actuellement une partie de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic de la maladie repose actuellement – en plus des tests de mémoire – sur des analyses du liquide céphalo-rachidien (liquide céphalo-rachidien) et des examens par tomographie par émission de positons (TEP) pour Abeta et tau. C’est complexe, coûteux et très stressant pour les patients. Une bonne prise de sang devrait permettre d’identifier précocement les personnes qui pourraient bénéficier d’un traitement préventif.

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Exercice contre les attaques de panique

Bien que de nombreux tests de ce type soient actuellement testés, il manque toujours un biomarqueur fiable, c’est-à-dire un paramètre pouvant être mesuré dans le sang pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. Il y a déjà deux ans, ce qu’on appelle Précision-Bluttest Approuvé pour les États-Unis et l’UE. L’objectif est de montrer aux patients présentant les premiers symptômes s’il s’agit de la maladie d’Alzheimer. Le test détermine principalement la relation entre les variantes Abeta 42 et 40.

Je suis Revue « PNAS » Fin 2022, une équipe dirigée par Valerie Daggett de l’Université de Washington à Seattle a également présenté un tel test qui permet non seulement d’identifier les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais qui devrait également être démarré des années avant l’apparition des premiers symptômes. Cependant, il n’a été testé que dans le cadre d’une preuve de concept sur un peu moins de 380 échantillons de sang – et non dans la pratique clinique.

D’autres tests se concentrent sur des formes spécifiques de la protéine tau. « De nombreuses publications indiquent que les analyses de sang sont de plus en plus fiables », explique Dodel. Onur ajoute que les procédures de test individuelles ont déjà donné de bons résultats, mais qu’elles sont encore trop imprécises pour une utilisation pratique.

À l’avenir, la maladie d’Alzheimer sera traitée comme une maladie chronique

Quoi qu’il en soit, on ne sait pas exactement ce qu’un test précoce fonctionnel signifierait pour le système de santé : Dodel entrera en action s’il est approuvé par l’UE. Lécanémab anticorps d’un prix de 20 000 à 30 000 euros par an – avec potentiellement 150 000 à 200 000 personnes éligibles. De plus, les personnes concernées devraient être examinées de près étant donné les effets secondaires fréquents. «Les coûts mettraient à rude épreuve le système de santé allemand», explique Dodel.

À long terme, l’expert munichois Levin estime que la maladie d’Alzheimer deviendra une maladie chronique, semblable au diabète 2. “Il sera possible de stabiliser la maladie à tel point que les gens ne perdent pas leur indépendance”, estime le médecin, qui travaille sur une entreprise impliquée dans la recherche de principes actifs.

Mais cela prendra probablement un certain temps : même si un principe actif efficace était trouvé, selon le chercheur, il faudrait probablement plusieurs années avant qu’il n’arrive sur le marché. «Nous sommes sur la bonne voie», déclare Levin.