Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques et stratégies pré-transplantation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë avec mutation NPM1 : une expérience de centre unique

Analyse de cohorte globale

Au total, 64 patients atteints de NPM1^muet L’AML avait une indication d’alloHSCT et a reçu l’alloHSCT dans notre établissement depuis 2008. Chez ces 64 patients, le suivi médian était de 2,7 ans après la greffe (intervalle de 0,1 à 10,4 ans). La survie sans progression à deux ans (2-y-PFS) et la survie globale à 2 ans (2-y-OS) de l’ensemble de la cohorte étaient de 53 % et 72 %, respectivement (Fig. 2A).

Au total, 28 patients (44 %) ont rechuté après alloHSCT. Vingt et un patients (33 %) sont décédés après alloHSCT. La cause du décès était une rechute de la maladie chez 14 patients (22 %) et chez sept patients (11 %), le décès n’a pas été attribué à une rechute. CIR et NRM ont été considérés comme des risques concurrents (Fig. 2B). Pour des informations plus détaillées sur les différents sous-groupes, veuillez consulter le texte complémentaire à la Fig. 1.

Survie selon la rémission pré-transplantation et le statut moléculaire MRD

Parmi tous les patients ayant reçu une alloHSCT, 23 patients (36 %) avaient une MRD- et 24 patients (38 %) avaient une MRD+ CR avant l’alloHSCT et 16 patients (25 %) ont été transplantés avec une maladie active (MA). Un patient avec chlorome pré alloHSCT a été exclu de l’analyse ultérieure.

Les patients avec MRD−RC à la greffe avaient une 2-y-PFS et (ns) 2-y-OS (77 % et 81 %) significativement plus élevés que les patients avec MRD+ CR (41 % et 71 %) ou les patients avec AD à la greffe (20 % et 52 %) ​​(PFS : MRD−CR contre MRD+ CR, P = 0,0118 ; MRD−CR contre AD, P = 0,0018) (Fig. 3A, B).

Courbes de survie de Kaplan-Meier. (UN) Survie sans progression (PFS) et (B) mois de survie globale (SG) à partir de l’alloHSCT de tous les patients selon le statut de rémission avant l’alloHSCT. Le test du log-rank (Mantel-Cox) a été utilisé pour tester la signification statistique des courbes de survie. La signification statistique a été établie au niveau des astérisques affichant les valeurs P : *P < 0,05, **P < 0,01.

Dans la situation de première ligne, nous avons observé une SSP à 2 ans plus élevée de 73 % dans les MRD−RC par rapport à 33 % (ns) lorsque les patients avaient MRD+ CR avant alloHSCT, mais il n’y avait pas de différence pertinente concernant la 2-y-OS (Figure S1A, B). Deux patients avec une indication de 1ère ligne avaient une MA à la greffe et sont décédés d’une rechute 10 et 39 mois après alloHSCT.

Pour les patients de 2e ligne, la 2-y-PFS et la 2-y-OS étaient de 86 % lorsque la MRD-CR à la greffe a été obtenue par TDM de rattrapage. Si la MRD était détectable de manière persistante chez les patients atteints de RC morphologique, la 2-y-PFS et la 2-y-OS étaient de 47 % et 68 %, respectivement. Lorsque la MA était présente lors de l’alloHSCT, la 2-y-PFS et la 2-y-OS étaient de 24 % et 52 %, respectivement (PFS : MRD−CR vs AD, P = 0,0165) (Fig. 4A, B).

Courbes de survie de Kaplan-Meier. (UN) Survie sans progression et (B) mois de survie globale à partir de l’alloHSCT des patients avec une indication de 2e ligne pour l’alloHSCT selon le statut de rémission pré alloHSCT. Le test du log-rank (Mantel-Cox) a été utilisé pour tester la signification statistique des courbes de survie. La signification statistique a été établie au niveau des astérisques affichant les valeurs P : *P < 0,05.

Stratégies pré-transplantation dans NPM1^muet LAM

MRD− CR a été atteint chez 16 des 27 patients (59%) avec une indication de 1ère ligne pour alloHSCT (tableau supplémentaire 1). Neuf patients présentaient une MRD + CR et deux patients étaient réfractaires primaires. Seulement huit patients avec FLT3-ITD concomitant^haut ont eu un traitement complémentaire par midostaurine mais sans pouvoir montrer de résultat significatif compte tenu de la petite taille de la cohorte. Les détails sont présentés dans le tableau 1 du supplément.

Chez les patients dont l’indication de greffe a été déclenchée par une rechute ou une maladie persistante pendant ou après CT (indication de 2e ligne, n = 37, 58 %), 2-y-PFS et 2-y-OS après alloHSCT étaient les meilleurs avec 71 % et 100 %, respectivement, lorsque la rechute a été détectée au niveau moléculaire après la fin de la TDM (Fig. 5A, B). Dans l’ensemble, la rechute après la fin du traitement par rapport aux patients rechutant pendant la TDM (données non présentées) et la rechute détectée au niveau moléculaire étaient associées à une meilleure survie sans progression (Figure S2A, B).

Courbes de survie de Kaplan-Meier. (UN) survie sans progression (PFS) et (B) mois de survie globale (SG) à partir de l’alloHSCT des patients avec une indication de 2e ligne pour l’alloHSCT en raison d’une rechute après une chimiothérapie conventionnelle de première ligne selon les caractéristiques de la rechute. Le test du log-rank (Mantel-Cox) a été utilisé pour tester la signification statistique des courbes de survie. Les valeurs P sont affichées.

Quinze patients ont reçu une chimiothérapie de sauvetage à haute dose à base de cytarabine (sauvetage CT : FLAG-Ida, n = 11 ; HAM, n = 2 ; FLAMSA, n = 1 ; HD AraC + Thiotepa, n = 1) avant alloHSCT, commençant en médiane 21 jours après la rechute (fourchette de 16 à 130 jours) avec un taux de réponse global de 67 %. Les patients présentant une rechute moléculaire ou hématologique après avoir terminé la TDM ont bien répondu à la TDM de rattrapage, contrairement aux patients rechutant alors qu’ils étaient encore sous TDM (90 % contre 20 %, P = 0,0170, Fig. 6). Les trois des sept patients avec une rechute hématologique pendant la TDM qui ont eu une TDM de rattrapage n’ont montré aucune amélioration de l’état de rémission, indiquant la nature généralement réfractaire de la maladie à la chimiothérapie ici.

Nombre de patients avec une indication de 2ème ligne pour allo GCSH répondant au S-CT après rechute en fonction du temps de rechute. Le test exact de Fisher a été utilisé pour tester la signification statistique. La signification statistique a été établie au niveau des astérisques affichant les valeurs P : *P < 0,05.

Trois patients ont été traités avec des agents hypométhylants (HMA ; décitabine ou azacytidine) pour rechute. Deux patients ont montré une maladie stable pendant plus de 100 jours avant alloHSCT. Un patient a progressé et a finalement eu la MA à alloHSCT. Deux patients ont reçu HMA et Venetoclax (HMAClax) avec l’un d’eux montrant une maladie MRD+ stable jusqu’à ce qu’une alloHSCT soit réalisée 130 jours plus tard. L’autre avec rechute hématologique a obtenu une rémission partielle à alloHSCT 50 jours plus tard.

Le conditionnement séquentiel basé sur la fludarabine, l’amsacrine et la cytarabine (FLAMSA, n = 22), commençant en médiane 49 jours après la rechute (intervalle de 1 à 78 jours), n’a pas amélioré les résultats chez les patients atteints de MRD + RC ou MA au moment de la greffe (données statistiques non présentées, Fig. 1).

Rechute après alloHSCT

Sur les 64 patients qui ont reçu une alloHSCT, 28 (44 %) ont présenté une rechute moléculaire (n = 13, 46 %) ou morphologique (n = 15, 54 %) après une médiane de 118 jours (intervalle de 28 à 1 017 jours) après alloHSCT (Fig. 7A). La SG à 2 ans était de 63 % lorsque la rechute s’est produite après un temps médian de rechute de 118 jours et de 26 % lorsque la rechute s’est produite plus tôt. La rechute détectée au niveau moléculaire était associée à une 2-y-OS significativement meilleure que la rechute hématologique après alloHSCT avec 64 % et 32 % (P = 0,034), respectivement (Fig. 7B).

Courbes de survie de Kaplan-Meier. (UN) Mois de survie globale depuis la rechute après alloHSCT de tous les patients selon le moment de la rechute. (B) Mois de survie globale depuis la rechute après alloHSCT de tous les patients selon le type de rechute. Le test du log-rank (Mantel-Cox) a été utilisé pour tester la signification statistique des courbes de survie. La signification statistique a été établie au niveau des astérisques affichant les valeurs P : *P < 0,05.

La rechute a été traitée avec des approches thérapeutiques combinées, y compris la diminution de l’immunosuppression (n = 21), l’HMA (n = 22), la perfusion de lymphocytes du donneur (n = 16), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (n = 7), l’HMAClax (n = 4), le sauvetage CT (n = 7) et 2ème alloHSCT (n = 5). Quatorze patients (50 %) ont de nouveau obtenu une rémission moléculaire continue, tandis que 14 patients (50 %) sont décédés de la progression de la maladie. La GvHD était associée à un contrôle à long terme de la maladie après une rechute (données non présentées).