Description clinique
SALL4-les troubles liés comprennent le syndrome de Duane-rayon radial (DRRS, syndrome d’Okihiro), le syndrome acro-rénal-oculaire (AROS) et SALL4-syndrome de Holt-Oram (HOS) – trois phénotypes auparavant considérés comme des entités distinctes [Al-Baradie et al 2002, Kohlhase et al 2002, Kohlhase et al 2003, Borozdin et al 2004a, Borozdin et al 2004b, Kohlhase et al 2005, Borozdin et al 2007].
Le DRRS est caractérisé par une anomalie unilatérale ou bilatérale de Duane et une malformation des rayons radiaux pouvant inclure une hypoplasie thénar et/ou une hypoplasie ou une aplasie des pouces, une hypoplasie ou une aplasie des rayons, un raccourcissement et une déviation radiale des avant-bras, des pouces triphalangiens et une duplication des le pouce (polydactylie préaxiale).
L’AROS se caractérise par des malformations des rayons radiaires, des anomalies rénales (malrotation légère, ectopie, rein en fer à cheval, hypoplasie rénale, reflux vésico-urétéral, diverticules vésicaux), un colobome oculaire et une anomalie de Duane.
Rarement, des variantes pathogènes dans SALL4 peut provoquer un SHO cliniquement typique (c’est-à-dire des malformations des rayons radiaux et des malformations cardiaques sans caractéristiques supplémentaires).
Sur 69 personnes touchées de 23 familles avec un SALL4 variante pathogénique, 13 % présentent la triade anomalie de Duane, malformation des rayons radiaux et surdité neurosensorielle décrite à l’origine pour le syndrome d’Okihiro ; 45 % ont une anomalie de Duane et des défauts radiaux ; et 21 % n’ont que des défauts radiaux. A ce jour, plus de 100 individus porteurs d’un variant pathogène dans SALL4 a été identifié [Al-Baradie et al 2002, Kohlhase et al 2002, Kohlhase et al 2003, Borozdin et al 2004a, Borozdin et al 2004b, Kohlhase et al 2005, Borozdin et al 2007, Vanlerberghe et al 2019, van de Putte et al 2020, and others]. La description suivante des caractéristiques phénotypiques associées à cette condition est basée sur ces rapports.
Oculaire. L’anomalie de Duane est la découverte oculaire la plus courante. Les autres anomalies oculaires comprennent les colobomes de l’iris, de la rétine et de la choroïde, la cataracte, l’hypoplasie de la papille optique et la microphtalmie (les anomalies structurelles de l’œil sont rares).
Musculo-squelettique. Les anomalies des rayons radiaux peuvent inclure une hypoplasie thénar et/ou une hypoplasie ou une aplasie des pouces ; hypoplasie ou aplasie des rayons; raccourcissement et déviation radiale des avant-bras; pouces triphalangiens ; et duplication du pouce (polydactylie préaxiale). D’autres anomalies signalées des membres supérieurs comprennent un raccourcissement concomitant des cubitus, une syndactylie, une main bot radiale, des anomalies de l’os carpien, un raccourcissement des humérus et une hypoplasie des muscles deltoïdes. Les anomalies des membres inférieurs comprennent le pied bot, le pied bot, l’hémimélie tibiale et la syndactylie des orteils. Des vertèbres fusionnées ont également été signalées.
Anomalies rénales comprennent une malrotation légère, une ectopie, une ectopie rénale croisée, un rein en fer à cheval, une hypoplasie rénale, une agénésie rénale, un reflux vésico-urétéral et des diverticules vésicaux.
Cardiaque. Les malformations cardiaques congénitales comprennent la communication interventriculaire, la communication interauriculaire et la tétralogie de Fallot. Des défauts de conduction cardiaque sont également signalés, mais ils sont moins fréquents que dans TBX5– HOS liés.
Oreilles/ouïe. Une surdité de perception et/ou de conduction peut survenir. Les anomalies de l’oreille comprennent des pavillons anormaux, une ouverture en forme de fente des conduits auditifs et de petites oreilles.
Caractéristiques gastro-intestinales peut inclure une sténose anale et un anus imperforé.
Traits caractéristiques du visage signalés chez certains individus comprennent des plis épicanthiques, des yeux largement espacés, un pont nasal déprimé et une microsomie hémifaciale.
Pituitaire. Déficit en hormone de croissance, déficit de croissance postnatal, hypoplasie hypophysaire
Développement et cognition sont normaux.
Autre
Système nerveux central. Anomalies du tube neural (rares); une méningomyélocèle a été observée chez deux personnes atteintes [J Kohlhase, unpublished data].
- Thrombocytopénie légère et leucocytose ont été signalés chez certaines personnes touchées avec un SALL4 variante de décalage de cadre pathogène d’une famille. Voir Syndrome IVIC (OMIM 147750).
- Défauts septaux ventriculaires isolés (VSD). Deux SALL4 des variantes faux-sens ont été signalées comme étant associées à des VSD isolés [Wang et al 2010]. Cependant, étant donné qu’aucune de ces variantes faux-sens n’affecte les acides aminés avec des domaines fonctionnels connus, il n’est pas clair si ce phénotype est clairement associé à des variantes pathogènes dans SALL4.
Corrélations génotype-phénotype
Plus SALL4 les variantes de perte de fonction sont privées ou ont été observées dans pas plus de trois familles indépendantes. Le phénotype des délétions plus importantes (ne s’étendant pas à d’autres gènes) n’est pas significativement différent de celui causé par presque tous les variants mononucléotidiques tronquants, et ceux-ci devraient entraîner une dégradation de l’ARNm à médiation non-sens.
La seule variante faux-sens clairement pathogène identifiée à ce jour chez un individu présentant des malformations (c.2663A>G, p.His888Arg) affecte un acide aminé essentiel de coordination et est associée à des anomalies de la ligne médiane centrale (incisive supérieure unique, hypoplasie hypophysaire, yeux largement espacés) . Il devrait entraîner une augmentation de la capacité de liaison à l’ADN [Miertus et al 2006].
La seule variante pathogène tronquante prédite pour échapper à la désintégration de l’ARNm à médiation non-sens est associée à une variabilité clinique étendue et à une microsomie hémifaciale sévère chez un membre affecté de la famille signalée [Terhal et al 2006].
Certaines variantes pathogènes faux-sens ont été signalées comme entraînant un gain de fonction, et ces variantes ont été signalées comme provoquant une insuffisance ovarienne prématurée seule, sans trouble du développement (voir Troubles génétiquement liés) [Wang et al 2019].
pénétrance
La pénétrance est d’environ 95 % mais peut être inférieure pour certains variants pathogènes.
Dans deux familles signalées. Un individu connu (sur la base de la position de pedigree) pour avoir le SALL4 la variante pathogène n’est pas affectée ; une personne ayant fait ses preuves SALL4 variante pathogène ne montre aucun signe d’un SALL4– trouble lié [Hayes et al 1985, Kohlhase et al 2002]. Dans cette dernière famille, cependant, le phénotype était léger chez tous les individus porteurs de la variante pathogène (c’est-à-dire, présentant uniquement une hypoplasie thénar et une anomalie de Duane).
Sur 69 membres de la famille connus en 2004 pour avoir un SALL4 variant pathogène, un seul (1,4 %) n’a pas été cliniquement affecté [J Kohlhase, personal observation]. Aucun autre cas de non-pénétrance n’est connu de l’auteur.
Nomenclature
L’un des premiers rapports d’anomalie de Duane se produisant avec des défauts de rayons radiaux est celui de Ferrel et al [1966] (des rapports antérieurs sont cités dans OH MON DIEU). D’autres familles ont été signalées par Temtamy et al [1975] et Okihiro et al [1977]. Temtamy et McKusick [1978] appelé le syndrome Duane / syndrome de dysplasie radiale (syndrome DR, plus tard modifié en syndrome de Duane-radial ray [DRRS]). Le terme “syndrome d’Okihiro” a été utilisé pour la première fois par Hayes et al [1985].
Le terme «syndrome acro-rénal-oculaire» a été utilisé en 1984 pour décrire une famille avec une transmission autosomique dominante d’anomalies du pouce, de malformations rénales et de colobome oculaire, de ptosis et d’anomalie de Duane. [Halal et al 1984].
Le syndrome de Holt-Oram a également été appelé syndrome cœur-main, une désignation non spécifique qui pourrait s’appliquer à un certain nombre de conditions impliquant l’implication de ces structures.