Les chercheurs de l’UC San Francisco (UCSF) ont conçu des lymphocytes T qui ne produisent une cytokine anticancéreuse puissante que lorsqu’ils entrent en contact avec des cellules tumorales.
L’immunothérapie a traité avec succès des souris avec mélanome et cancer du pancréas sans provoquer d’effets secondaires importants, et il présente une nouvelle approche prometteuse pour lutter contre ces tumeurs et d’autres tumeurs difficiles à traiter.
Le système immunitaire produit normalement le puissant produit chimique inflammatoire IL-2, qui est délivré par les cellules. Les cellules T, des cellules immunitaires capables de tuer les cellules cancéreuses et de se défendre contre les infections, sont suralimentées par l’IL-2. L’IL-2 a une puissante efficacité anticancéreuse, que les oncologues connaissent depuis des années, mais son utilisation a été limitée par la réaction indésirable qu’elle provoque lorsqu’elle est administrée par voie systémique.
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Dans l’étude publiée dans la revue Science, les chercheurs ont réussi à maintenir la cytokine contenue dans le cancer en programmant le lymphocytes T infiltrant la tumeur fabriquer leur propre IL-2 lorsqu’ils ont reconnu une cellule cancéreuse.
“Nous avons profité de la capacité de ces cellules à être des agents de livraison locaux et à lancer leurs amplificateurs de lymphocytes T uniquement lorsqu’ils reconnaissent qu’ils sont au bon endroit”, a déclaré Wendell Lim, PhD, professeur émérite Byers en biologie cellulaire et moléculaire, directeur de l’UCSF Cell Design Institute et auteur principal de l’étude. “Je pense que c’est un modèle sur la façon dont nous pouvons utiliser les thérapies cellulaires pour fournir de nombreux types de puissants mais agents thérapeutiques toxiques de manière beaucoup plus ciblée.”
Passer les barrières
Les thérapies cellulaires ont été très efficaces contre de nombreux cancers du sang, où les cellules sont facilement accessibles car elles flottent librement. Les tumeurs solides, cependant, construisent de multiples murs défensifs qui empêchent les lymphocytes T thérapeutiques d’entrer. Et même si les cellules pénètrent dans la tumeur, elles se fatiguent souvent avant de pouvoir éliminer les cellules cancéreuses.
Depuis les années 1980, les oncologues savent que des doses élevées d’IL-2 permettent aux lymphocytes T de surmonter ces barrières, et la cytokine est utilisée comme traitement anticancéreux dans des cas de cancer difficiles. Mais la simple perfusion systémique d’IL-2 aux patients peut provoquer une forte fièvre, des vaisseaux sanguins qui fuient et une défaillance d’organe.
Lim et l’auteur principal Greg Allen, MD, PhD, professeur adjoint adjoint de médecine et membre du Cell Design Institute, visaient à apprivoiser les effets de l’IL-2 en concevant des cellules qui renforcent la réponse immunitaire anticancéreuse uniquement là où c’est nécessaire : dans le tumeur.
Ils ont choisi de s’attaquer à des tumeurs notoirement difficiles à traiter, comme celles du pancréas, des ovaires et des poumons, qui forment des barrières presque blindées contre les cellules T.
Pour concevoir des cellules T capables de détecter leur présence dans la tumeur, les chercheurs ont utilisé un récepteur synthétique Notch (ou synNotch), un type flexible de capteur moléculaire, que le laboratoire de Lim avait développé plusieurs années auparavant. Ces récepteurs couvrent la membrane cellulaire, avec des extrémités qui dépassent à la fois à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule. La partie extérieure reconnaît et se lie aux cellules tumorales, déclenchant la partie intérieure pour déclencher la production d’IL-2.
L’équipe a testé les cellules synNotch sur un certain nombre de tumeurs mortelles, notamment le mélanome et le cancer du pancréas, et a constaté que les cellules fonctionnaient exactement comme prévu.
“Nous avons pu concevoir ces cellules thérapeutiques pour passer les barrières défensives de la tumeur. Une fois dans la tumeur, elles pourraient prendre pied et commencer à tuer efficacement les cellules cancéreuses”, a déclaré Allen. “Nous avons surmonté ces tumeurs et, dans certains cas, les avons guéries.”
Un circuit de rétroaction positive : L’approche doit son succès à la conception d’un circuit dans la cellule qui amplifie la réponse immunitaire de manière contrôlée. Cela induit la cellule à produire de l’IL-2 uniquement dans les conditions spécifiques qu’elle est programmée pour reconnaître.
“Ce circuit d’induction est vraiment une boucle de rétroaction positive, un élément important derrière la fabrication de ces cellules T de conception capables de fonctionner si efficacement”, a déclaré Allen.
Le circuit commence lorsque le récepteur synNotch dit à la cellule T de produire de l’IL-2. Cette IL-2 se réinjecte dans la cellule, la faisant se diviser, créant à son tour plus de cellules qui produisent encore plus d’IL-2. L’ensemble du processus est confiné à l’intérieur de la tumeur, protégeant le reste du corps contre les dommages.
Allen, qui est à la fois chercheur et oncologue, espère commencer à tester l’approche thérapeutique dans des essais cliniques avec des patients atteints d’un cancer du pancréas en 2024.
“Les immunothérapies les plus avancées ne fonctionnent tout simplement pas dans un grand nombre de ces tumeurs solides difficiles”, a-t-il déclaré. “Nous pensons que ce type de conception peut surmonter l’un des principaux obstacles et le faire de manière sûre et sans effets secondaires.”
Cette histoire a été publiée à partir d’un fil d’actualité sans modification du texte. Seul le titre a été modifié.
