Un algorithme « détective » prédit quels médicaments sont les plus efficaces chez les patients atteints de maladies génétiques ou de cancer

Les résultats, publiés aujourd’hui dans la revue « Génétique de la nature »représentent une avancée importante dans la recherche de traitements adaptés à chaque patient en les associant (en fonction de leurs mutations spécifiques) au médicament le plus prometteur. Le nouveau modèle prédictif, nommé RTDétectivepeut accélérer la conception, le développement et l’efficacité des essais cliniques pour une grande variété de troubles génétiques et de cancers, selon des sources de l’IRB.

Des protéines incomplètes ou tronquées apparaissent lorsque la synthèse des protéines s’arrête brusquement. Dans notre corps, cela est dû à l’apparition de « mutations non-sens » qui agissent comme un panneau d’arrêt ou de blocageprovoquant un freinage soudain de la machinerie cellulaire, ce que l’on appelle « l’arrêt des mutations ». Dans de nombreux cas, ces protéines incomplètes ne peuvent pas remplir leur fonction, ce qui entraîne différents troubles.

En fait, une maladie sur cinq Causées par des mutations dans un seul gène, ces protéines sont liées à des protéines incomplètes ou inachevées, notamment certains types de mucoviscidose et de dystrophie musculaire de Duchenne. Ces signaux d’arrêt prématurés se produisent également dans les gènes suppresseurs de tumeurs, dont la fonction est d’aider à contrôler la croissance cellulaire. Les signaux stop inactivent ces gènes et favorisent ainsi le développement du cancer.

“L’algorithme que nous avons développé n’est pas efficace sur toutes les mutations, seulement sur un sous-type spécifique, les soi-disant ‘mutations stop’, qui sont à l’origine de 15 à 20 % des maladies génétiques héréditaires et du cancer”, souligne-t-il dans un communiqué. à ABC l’enquêteur Ignasi Toledanopremier auteur de l’étude et doctorant conjoint à l’IRB Barcelone et au CRG.

Les maladies causées par des protéines incomplètes peuvent être traitées avec thérapies de suppression de mutations non-sensdes médicaments qui aident les cellules à ignorer ou à « lire » les signaux d’arrêt qui apparaissent pendant la production de protéines. Les cellules avec des taux de lecture plus élevés produiront des protéines plus complètes ou presque complètes.

L’étude montre qu’à ce jour, les essais cliniques de médicaments qui agissent en lisant ces panneaux d’arrêt ont probablement utilisé combinaisons médicament-patientet inefficace. En effet, l’efficacité des médicaments pour favoriser la lecture dépend non seulement de la mutation elle-même, mais également du code génétique qui l’entoure. “Lors du développement de notre algorithme, nous ne nous sommes pas seulement concentrés sur la mutation, mais aussi sur la séquence autour de la mutation, dans son environnement, qui nous donne beaucoup plus d’informations sur les patients qui répondront à un traitement et lesquels ne le feront pas”, souligne-t-il. . Tolède.

Huit médicaments chez 5 800 patients

Les chercheurs ont développé un système expérimental basé sur lignées cellulaires humaines ce qui leur a permis de mesurer l’efficacité de huit médicaments différents sur 5 800 signes d’arrêt prématurés provoquant une maladie. Les données proviennent de rapports de patients dans des fichiers publics en libre accès tels que ClinVarainsi que des projets de recherche tels que TL’Atlas du génome du cancer (TCGA), qui a collecté et analysé les informations génétiques de milliers de patients atteints de cancer et de maladies génétiques, y compris des mutations stop prématurées. Pour former l’outil, ils ont utilisé les données d’efficacité de six des huit médicaments, à tous les signes d’arrêt possibles de ces 5 800 patients.

Ainsi, ils ont découvert qu’un médicament qui fonctionne bien pour surmonter un signal d’arrêt prématuré peut ne pas être efficace pour un autre, même au sein du même gène, en raison de la séquence d’ADN autour du signal d’arrêt. “Considérez la séquence d’ADN comme une autoroute, avec une mutation stop apparaissant comme un obstacle. Nous montrons que le franchissement de cet obstacle dépend fortement de l’environnement immédiat. Certaines mutations sont entourées de routes de détour bien balisées tandis que d’autres sont pleines de nids-de-poule ou d’impasses. C’est ce qui caractérise la capacité d’un médicament à surmonter les obstacles et à agir efficacement”, explique-t-il. Ignasi Toledano.

Plus de 140 000 mesures individuelles

Les chercheurs ont généré un grand volume de données en testant de nombreuses combinaisons différentes de médicaments pour lire les panneaux d’arrêt, ce qui a abouti à un total de plus de 140 000 mesures individuelles. La grande quantité de données générées leur a permis de former des modèles prédictifs précis, qu’ils ont utilisés pour créer RTDétective.

Les chercheurs ont utilisé l’algorithme pour prédire l’efficacité de différents médicaments pour chacun des 32,7 millions de signaux d’arrêt possibles pouvant être générés dans le génome humain. Il était prévu qu’au moins un des six médicaments testés permettaient d’obtenir une augmentation de 1 % des lectures dans 87,3 % de tous les panneaux d’arrêt possibles, et une augmentation des lectures de 2 % dans près de 40 % des cas.

Les résultats sont prometteurs car des pourcentages de lecture plus élevés sont généralement en corrélation avec de meilleurs résultats thérapeutiques. Par exemple, le syndrome de Hurler est une maladie génétique grave causée par une mutation non-sens du gène IDUA, indique le CGR dans un communiqué. Des études antérieures ont montré qu’avec seulement 0,5 % de lecture « efficace », les individus peuvent atténuer partiellement la gravité de la maladie en créant de très petites quantités de protéines fonctionnelles. RTDetective a prédit qu’une lecture supérieure à ce seuil pouvait être obtenue avec au moins un des médicaments.

«Imaginez qu’un patient reçoive un diagnostic de maladie génétique. La mutation exacte est identifiée grâce à des tests génétiques, puis un modèle informatique suggère le meilleur médicament pour cela. Cette prise de décision éclairée est la promesse d’une médecine personnalisée que nous espérons débloquer à l’avenir », explique le professeur-chercheur ICREA. Ben Lehner, l’un des principaux auteurs de l’étude et chef de groupe dans le CRG et le Institut Wellcome Sanger au Royaume-Uni.

L’étude suggère également comment de nouveaux médicaments peuvent être rapidement attribués aux bons patients. “Lorsqu’un nouveau médicament de ce type est découvert, nous pouvons utiliser cette approche pour construire rapidement un nouveau modèle prédictif et identifier tous les patients les plus susceptibles d’en bénéficier”, ajoute-t-il. Lehner.

“Présélectionner les patients en sachant que le médicament qui leur est administré sera efficace est non seulement un bénéfice pour eux mais représente également une économie financière importante”, estime le chercheur.

Les chercheurs prévoient de confirmer la fonctionnalité du protéines produites par les médicaments qui permettent de lire les panneaux d’arrêt, une étape cruciale pour valider leur applicabilité clinique. L’équipe prévoit également d’explorer d’autres stratégies pouvant être utilisées en combinaison avec ces thérapies pour augmenter l’efficacité des traitements, notamment contre le cancer.

« Notre étude ouvre de nouvelles voies non seulement pour le traitement des maladies génétiques héréditaires, pour lesquelles des médicaments permettant la lecture avaient déjà été testés, mais aussi et surtout pour le traitement des tumeurs, puisque la majorité des cancers « présentent des mutations qui provoquent des terminaison des protéines”, conclut-il. Fran Supekchef du laboratoire Genome Data Science à l’IRB Barcelone et professeur au Centre de recherche et d’innovation en biotechnologie de l’Université de Copenhague, qui a codirigé les travaux.