Arrière-plan
L’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF), également connue sous le nom d’insuffisance cardiaque diastolique, est un syndrome clinique complexe associé à une morbidité et une mortalité majeures avec une disponibilité limitée des traitements. L’HFpEF est définie comme un diagnostic clinique d’insuffisance cardiaque (IC) avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %.1
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Les objectifs du traitement HFpEF sont d’améliorer l’état fonctionnel, d’améliorer les symptômes et de réduire le risque d’hospitalisation. Les lignes directrices actuelles recommandent de traiter l’HFpEF en utilisant une approche multidisciplinaire comprenant la gestion des comorbidités (c.-à-d. diabète, obésité, fibrillation auriculaire, maladie rénale chronique, etc.), des modifications du mode de vie (c.-à-d. perte de poids, exercice, etc.) et une gestion pharmacologique avec des diurétiques de l’anse. , les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine-néprilysine, les inhibiteurs des minéralocorticoïdes, les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2).1
Inhibiteurs du SGLT2
Initialement développés pour la prise en charge du diabète de type 2 (DT2), les inhibiteurs du SGLT2 ont récemment montré un bénéfice cardiovasculaire (CV) significatif chez les patients diabétiques et non diabétiques et devraient être considérés comme l’épine dorsale du traitement HFpEF. Les inhibiteurs du SGLT2 exercent leur action en bloquant la protéine SGLT2 qui est responsable de la résorption de 90 % du glucose filtré dans le tube contourné proximal, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de glucose. Les inhibiteurs du SGLT2 inhibent également la résorption du sodium pour augmenter le sodium dans les tubules distaux, ce qui peut réduire à la fois la précharge et la postcharge et diminuer la pression intraglomérulaire.3-5 La sotagliflozine nouvellement approuvée (Inpefa ; Lexicon) présente une double inhibition du SGLT2 et du SGLT1, l’inhibition du SGLT1 réduisant la absorption intestinale du glucose et du sodium.6
Le mécanisme exact par lequel les inhibiteurs du SGLT2 améliorent les résultats de l’IC n’est pas compris, mais les théories clés incluent l’amélioration du contrôle glycémique, de la diurèse et du contrôle ultérieur de la pression artérielle, la perte de poids, l’augmentation de l’hématocrite et l’inversion potentielle du remodelage cardiaque.7 Des essais cliniques clés ont montré que les inhibiteurs du SGLT2 ont le potentiel de réduire le risque d’hospitalisation et de décès d’origine CV dans tous les groupes de fraction d’éjection (FE).7
Empagliflozine
L’essai EMPEROR-Preserved a été le premier essai clinique de phase 3 à montrer le bénéfice de l’utilisation d’un inhibiteur du SGLT2, en particulier l’empagliflozine (Jardiance ; Boehringer Ingelheim, Lilly), chez les patients atteints d’HFpEF. Avant cet essai, le bénéfice du SGLT2 n’avait été prouvé que dans l’ICFrEF. EMPEROR-Preserved était un essai multicentrique en double aveugle qui a recruté 5 988 patients atteints d’IC de classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association (NYHA) avec une FEVG > 40 %. L’essai exigeait également que les patients aient un peptide natriurétique de type pro-B N-terminal (NT-proBNP) > 300 pg/mL ou, pour les patients présentant une fibrillation auriculaire au départ, un NT-proBNP > 900 pg/mL.8
Dapagliflozine
À l’instar de l’essai ci-dessus, l’essai DELIVER a été conçu pour évaluer un autre agent SGLT2, la dapagliflozine (Farxiga ; AstraZeneca), chez des patients présentant une fraction d’éjection légèrement réservée ou réduite. L’essai DELIVER était un essai international de phase 3, multicentrique, en double aveugle, mené auprès de patients atteints d’IC chronique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 10 mg de dapagliflozine par jour ou un placebo en plus des traitements standard. Les patients pouvaient être recrutés s’ils présentaient une insuffisance cardiaque stabilisée avec ou sans diabète, une FEVG > 40 % et un peptide natriurétique élevé. Le critère d’évaluation principal était une aggravation de l’IC comprenant une hospitalisation non planifiée ou une visite de soins d’urgence pour une IC, ou un décès d’origine CV. Les critères de jugement secondaires étaient le nombre total d’aggravations d’événements d’IC ou de décès d’origine CV et l’amélioration de la qualité de vie. L’âge médian des patients inclus dans cette étude était de 72,9,10
Avec un suivi médian de 2,3 ans et 6 263 patients recrutés, les principaux critères de jugement sont survenus chez 16,4 % des patients recevant de la dapagliflozine, contre 19,5 % des patients recevant un placebo (rapport de risque : 0,82 ; intervalle de confiance à 95 % [CI]0,73 à 0,92 ; P10
Sotagliflozine
Le critère d’évaluation principal a été observé à un taux de 51 pour 100 patients-années chez les patients traités par sotagliflozine, contre 76,3 pour 100 patients-années chez les patients traités par placebo (HR : 0,67 ; IC à 95 % : 0,52 à 0,85 ; P50 %). L’incidence des décès d’origine CV ou des décès quelle qu’en soit la cause était similaire entre les groupes, et la différence du score KCCQ-12 était de 4,1 points (IC à 95 %, 1,3 à 7,0) en faveur du groupe sotagliflozine.6
Sécurité et tolérance
Les inhibiteurs du SGLT2 ont démontré des profils d’innocuité tolérables, les effets indésirables les plus courants étant les infections des voies urinaires, la rhinopharyngite, les infections à levures, l’augmentation de la miction, la déplétion volémique et l’hypoglycémie.3-5 Les patients traités par la sotagliflozine sont plus susceptibles de souffrir de diarrhée en raison de l’effet supplémentaire l’inhibition du SGLT1, qui diminue l’absorption intestinale du glucose et du sodium.6 Ces agents ne doivent pas être envisagés chez les patients présentant une acidocétose et l’état volémique doit être évalué et corrigé avant l’initiation. Les patients doivent être surveillés de manière appropriée. Des considérations supplémentaires sont répertoriées dans le tableau 1.1,3-5.
Tableau 1.1,3-5 Sécurité et tolérance des inhibiteurs du SGLT2
Résumé
L’HFpEF est un syndrome clinique complexe qui pose des défis en termes de diagnostic et de traitement. De nouvelles données sont apparues à l’appui d’agents thérapeutiques potentiels susceptibles d’améliorer la morbidité et la mortalité de cette population croissante de patients. Les résultats des essais EMPEROR-Preserved, DELIVER et SOLOIST-WHF ont montré des avantages dans la prévention des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et décès d’origine CV chez les patients atteints d’ICFpEF lorsqu’ils sont traités respectivement par l’empagliflozine, la dapagliflozine ou la sotagliflozine. En raison de ces résultats, les lignes directrices actuelles recommandent le traitement par SLGT2 chez les patients atteints d’ICFpEF qui n’ont aucune contre-indication.
Une méta-analyse des essais EMPEROR-Preserved et DELIVER incluant 12 251 participants a démontré que les inhibiteurs du SGLT2 réduisaient les décès composites d’origine CV ou les premières hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR [95% CI 0.73-0.87]). En plus de ces 2 essais, cette métaanalyse a également exploré l’incorporation de patients dans l’essai SOLOIST-WHF et de patients présentant une fraction d’éjection réduite (essais DAPA-HF et EMPEROR-Reduced), qui incluaient 21 947 participants et démontraient une réduction des décès composites d’origine CV ou hospitalisation pour IC (HR 0,77 [0.72-0.82]) et mortalité toutes causes confondues (HR 0,92 [0.86-0.99]), démontrant les bénéfices de cette classe de médicaments dans toutes les fractions d’éjection.11 Par conséquent, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent jouer un rôle essentiel dans l’amélioration des résultats chez les patients atteints d’IC. Les considérations posologiques sont incluses dans le tableau 21,3-5 et le tableau 31,3-5 met en évidence les interactions médicamenteuses et les implications cliniques.
Tableau 2.1,3-5 Considérations posologiques du SGLT2
Tableau 3.1,3-5 Interactions médicamenteuses et considérations cliniques concernant les inhibiteurs du SGLT2
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