Rohit Loomba, MD, MHSc
Crédit : Santé d’UC San Diego
Un article de revue récent fournit aux cliniciens un aperçu des dernières avancées en matière de biomarqueurs et de développement de médicaments cliniques dans le contexte de la maladie hépatique liée au déficit en alpha-1 antitrypsine (AATD).1
Développée à la suite d’un forum multipartite organisé par le groupe d’experts sur les maladies hépatiques liées au déficit en alpha-1 antitrypsine, la revue a utilisé la littérature disponible pour examiner la compréhension actuelle de la maladie, mettre en évidence les biomarqueurs émergents et explorer des stratégies de développement de médicaments cliniques.1
“À mesure que le domaine prend de l’ampleur, des forums comme celui-ci galvaniseront la communauté dans sa volonté d’améliorer la vie des personnes atteintes d’AATLD dans le monde”, Rohit Loomba, MD, MHSc, chef de la division de gastro-entérologie et d’hépatologie à l’Université de Californie à San Diego, et ses collègues ont écrit.1
L’AATD survient le plus fréquemment chez les personnes d’origine nord-européenne ou centrale, touchant environ 100 000 personnes aux États-Unis. Cependant, la plupart des patients atteints d’AATD ne sont pas reconnus en raison du fait que la maladie est fortement sous-diagnostiquée, des estimations suggérant que seulement 10 % des 100 000 cas estimés ont reçu un diagnostic.2
La maladie hépatique liée à l’AATD est une manifestation du « gain de fonction anormale » résultant de l’accumulation de Z-AAT dans les cellules hépatiques, déclenchant des lésions intracellulaires pouvant conduire à une fibrose, une cirrhose, une transplantation hépatique et la mort. Le génotype Pi*ZZ prédispose les patients à une maladie hépatique avancée, tandis que le génotype Pi*MZ est principalement un modificateur de la maladie, lié à une gravité accrue de la maladie et à une évolution plus progressive chez les patients atteints d’autres maladies hépatiques.1
Comparé à la maladie pulmonaire liée à l’AATD, un diagnostic rapide d’une maladie hépatique liée à l’AATD est encore moins probable, ce qui pourrait entraîner de moins bons résultats pour ces patients. Les enquêteurs ont décrit des facteurs pouvant contribuer à ce retard dans le diagnostic de la maladie hépatique AATD, notamment une faible sensibilisation à la maladie, un mauvais respect des recommandations en matière de tests, les signes et symptômes minimes associés à une maladie hépatique légère et modérée et la nécessité d’une biopsie pour un diagnostic définitif de AATLD.1
L’identification des individus Pi*ZZ qui risquent de développer une maladie hépatique AATD est un processus continu, entravé par l’absence d’une définition claire et cohérente de ce qui constitue une maladie hépatique AATD. Les études ont systématiquement identifié le sexe masculin, l’âge de plus de 50 ans, les tests répétés de la fonction hépatique, l’infection par le virus de l’hépatite, l’obésité, le syndrome métabolique et le diabète comme facteurs associés à un risque accru de développer une maladie hépatique associée à l’AATD à l’âge adulte. Cependant, une caractérisation plus approfondie des individus à risque de développer une maladie hépatique AATD chez l’adulte et une identification précoce des patients à risque ou présentant des caractéristiques associées à la progression de la maladie sont nécessaires pour faciliter l’utilisation ciblée des tests de diagnostic.1
Les tests disponibles pour dépister et évaluer la progression de la maladie hépatique AATD sont limités. Bien qu’elle soit largement considérée comme la référence, l’histologie hépatique est invasive, associée à des risques bien connus et coûteuse. Les enquêteurs ont également souligné que la notation des biopsies hépatiques est souvent soumise à l’interprétation individuelle des pathologistes des directives de notation, ce qui entraîne des taux élevés de variabilité pathologique.1
La revue met en évidence l’utilisation de l’analyse d’images automatisée pour les caractéristiques quantifiables comme une future voie potentielle de recherche, notant que les algorithmes d’analyse d’images basés sur l’IA peuvent permettre une détection et une quantification précises et reproductibles des caractéristiques cliniquement importantes de la maladie hépatique AATD. De tels progrès pourraient améliorer la sensibilité et la reproductibilité de l’évaluation histologique, réduisant ainsi l’impact de la variabilité des scores des pathologistes sur les mesures de l’efficacité des interventions et permettant la planification d’analyses statistiques et les calculs de puissance pour les essais cliniques. Cependant, ces méthodes n’ont pas encore été approuvées par les agences de réglementation.1
Les biomarqueurs sanguins alternatifs constituent également un domaine de recherche actif. Les enquêteurs ont souligné que la mesure de la rigidité hépatique était « la plus prometteuse » des avancées récentes dans l’évaluation non invasive de la maladie hépatique AATD. Plus précisément, ils ont souligné l’absence de problèmes de sécurité, une reproductibilité raisonnable et une corrélation élevée entre les technologies.1
Actuellement, le traitement standard de la maladie pulmonaire liée à l’AATD est une thérapie d’augmentation avec de l’AAT dérivée du plasma de donneurs humains en bonne santé. Cependant, il n’a aucun effet prouvé sur le « gain de fonction toxique » responsable de la maladie hépatique AATD.1
D’autres traitements sont en cours de développement, mais les chercheurs ont noté que, comme beaucoup d’autres maladies rares, la maladie hépatique AATD est confrontée à de nombreux défis en matière de développement de médicaments, notamment un manque de précédent, une mauvaise compréhension de l’histoire naturelle de la maladie et des petites populations limitant la conception et la réplication des études. . Néanmoins, les chercheurs ont souligné l’importance d’apprendre de l’expérience d’autres maladies du foie pour identifier les gains d’efficacité dans le processus de développement clinique qui pourraient être appliqués aux thérapies émergentes pour les maladies du foie AATD.1
Les références:
2024-05-31 21:06:31
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