Un chromosome humain artificiel ouvre la porte à la création de cellules immunitaires contre le cancer | Science

Conservée dans les archives du California Institute of Technology se trouve une photographie de l’ardoise du légendaire physicien Richard Feynman, prise en 1988, l’année de sa mort d’un cancer. Dans un coin il avait écrit : «Ce que je ne peux pas créer, je ne peux pas comprendre». Plusieurs années plus tard, un groupe restreint de chercheurs ont appliqué cette maxime à la biologie : les humains ne comprendront leur nature que lorsqu’ils seront capables de créer leur propre génome à partir de zéro. Y parvenir reste l’un des plus grands défis scientifiques.

Ce jeudi, une étude est publiée qui constitue un pas décisif vers cet objectif. Des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie (États-Unis) ont créé un chromosome humain artificiel capable de s’insérer dans les cellules humaines, de rejoindre celles existantes et de passer de génération en génération.

Les chromosomes sont les grands volumes dans lesquels est regroupé notre génome, une séquence chaotique et répétitive de 3 000 millions de lettres chimiques ; et ils jouent un rôle clé dans l’évolution, car ils déterminent l’héritage génétique et décident du sexe des bébés. À l’intérieur de chacune de nos cellules se trouvent 23 paires de chromosomes qui contiennent à leur tour des unités plus petites, des gènes, responsables de la production de toutes les protéines dont nous avons besoin pour vivre. Être capable d’écrire des chromosomes entiers ou une partie d’entre eux ouvre la porte à la création de microbes, d’animaux et de cellules humaines dotées de nouvelles propriétés.

Quiconque consulte la bibliothèque du journal à la recherche de chromosomes humains artificiels lira que cela a déjà été réalisé en 1997. Une équipe américaine a introduit des versions réduites d’un chromosome humain dans des cellules humaines. Ce fut un triomphe scientifique, mais les applications thérapeutiques furent gelées, puisque, pour des raisons inconnues, les petits chromosomes artificiels commencèrent à se multiplier de manière incontrôlable jusqu’à générer des génomes complètement aberrants et probablement cancérigènes.

Le chromosome artificiel humain présenté ce jeudi résout ce problème. Les chercheurs ont créé le chromosome artificiel à l’intérieur des cellules de levure, un microbe très polyvalent dont le génome avait déjà été presque entièrement réécrit lors d’études précédentes. Ils se sont concentrés sur la reproduction du centromère, la partie centrale décisive pour qu’un chromosome se divise correctement et passe à la génération suivante. Une fois le chromosome artificiel assemblé, une technique a été utilisée pour fusionner la cellule de levure avec une cellule humaine. Pour la première fois, le chromosome artificiel a rejoint le reste des chromosomes sans provoquer de multiplications aberrantes, est resté stable et a été transmis de mère en fille avec une grande efficacité. La découverte est publiée dans la revue Science, une référence pour la meilleure science mondiale. Participent également à cette découverte des scientifiques de l’Institut Craig Venter, l’un des pionniers qui ont dirigé le projet Génome humain, le premier effort visant à lire l’intégralité de notre code génétique, dans les années 1990.

“C’est une énorme réussite”, déclare Jef Boeke, biochimiste à l’Université de New York et l’un des promoteurs du projet. Écrire le projet du génome humain, dont le but est de parvenir à un génome humain entièrement synthétique. “La différence entre les chromosomes de 1997 et ceux d’aujourd’hui est comme celle entre un Ford modèle T [uno de los primeros automóviles fabricados en serie en 1908] et une Tesla», résume Boeke, qui n’a pas participé à l’étude. En 2016, son équipe a répertorié les applications les plus prometteuses des chromosomes artificiels, comme la création de cellules humaines résistantes aux virus ou au cancer, en multipliant les copies de gènes. p53qui agit comme un suppresseur de tumeur.

Les responsables des travaux soulignent que ces nouveaux chromosomes artificiels permettent de réaliser une édition génomique à un niveau supérieur. CRISPR et l’édition de qualité permettent d’apporter des modifications spécifiques à la séquence génétique, l’équivalent de corriger quelques fautes de frappe dans un paragraphe. Les virus peuvent également être utilisés comme vecteurs de transport, mais leur capacité est également limitée. Ce nouveau système permettrait de réécrire des gènes ou même des groupes de gènes ; ce qui signifie changer des chapitres entiers.

Le chromosome artificiel présenté ce jeudi ne contient que 750 000 lettres d’ADN. Le plus petit des chromosomes humains, le 21, dont la triplication produit le syndrome de Down, en compte 46 millions. De plus, seules 182 000 lettres du chromosome artificiel sont d’origine humaine (du chromosome 4) ; le reste est constitué de bactéries. Ce sont ces dernières séquences qui assurent la stabilité et évitent les aberrations, explique Ben Black, auteur principal de l’ouvrage. « Ce système semble bien plus efficace que les précédents. Nous pensons qu’il ne sera pas difficile d’augmenter la taille des chromosomes artificiels pour inclure des séquences plus grandes, ce qui ouvre de nombreuses applications biotechnologiques”, détaille-t-il. Une possibilité consiste à introduire des gènes suicides dans les cellules tumorales, ajoute-t-il.

«C’est un travail très important», souligne George Church, chercheur à l’Université Harvard et autre responsable du projet d’écriture du premier génome humain. “Tout comme en informatique, nous avons besoin d’ordinateurs dotés de plus en plus de mémoire, il existe un grand besoin d’augmenter notre capacité de stockage dans le domaine du génie génétique”, ajoute-t-il. Cette nouvelle technique permet de générer des « charges thérapeutiques plus importantes » et de créer des organes destinés à des greffes avec de grandes sections de leur génome préalablement conçues.

Marc Güell, bio-ingénieur à l’Université Pompeu Fabra de Barcelone, estime que cette technologie pourrait également améliorer et élargir les possibilités de la thérapie cellulaire, par exemple dans les traitements qui modifient génétiquement les cellules sanguines du patient pour traiter le cancer, le déjà célèbre CAR- T. « Une autre application serait d’utiliser ces chromosomes pour produire des molécules d’intérêt pharmaceutique, par exemple des anticorps, avec une plus grande efficacité qu’actuellement », détaille-t-il.

Avant de pouvoir écrire un génome, vous devez apprendre à le lire. Bien que ce projet de plus d’une décennie ait été conclu en 2003, la vérité est que le génome complet d’une personne spécifique ne pouvait être lu qu’il y a deux ans. Karen Miga, chercheuse à l’Université de Californie à Santa Cruz, est l’une des scientifiques qui ont dirigé ces travaux. L’un des points clés du nouveau chromosome artificiel humain est qu’« il s’agit d’une séquence génétique qui se transmet en toute sécurité de génération en génération, exprimant sa possible valeur thérapeutique », souligne-t-il. « Chez l’humain, on pourrait envisager d’appliquer cette nouvelle technologie aux maladies génétiques pédiatriques dans lesquelles de grandes quantités d’ADN génomique doivent être modifiées. Les troubles du système hématopoïétique, notamment les thalassémies, les hémophilies et les anémies, peuvent potentiellement être corrigés par des vecteurs de thérapie génique. De plus, la dystrophie musculaire de Duchenne, la maladie polykystique des reins, les troubles du stockage lysosomal comme la maladie de Hurler et la fibrose kystique sont des troubles qui entrent dans cette catégorie », ajoute-t-il.

Francisco Antequera, expert en biologie synthétique à l’Université de Salamanque, apprécie les nouveaux travaux, même s’il prévient qu’il ne s’agit que d’une première étape. « Les fragments d’ADN humain sont encore très petits. Mais il est vrai que cette méthode pourrait être utilisée pour construire des chromosomes de plus en plus gros. Je pense qu’à l’avenir, il sera possible d’obtenir des chromosomes entiers, mais cela représentera un nouveau défi, car la manipulation de molécules aussi gigantesques en laboratoire est très, très difficile », explique-t-il. Au-delà de la création de notre propre code génétique, il y a le défi de pouvoir le manipuler sans produire de cauchemars.

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