Un médicament pourrait-il prévenir la perte auditive due à la musique forte et au vieillissement ?

L’audition d’une personne peut être endommagée par le bruit, le vieillissement et même certains médicaments, avec peu de recours au-delà d’une aide auditive ou d’un implant cochléaire.

Mais aujourd’hui, les scientifiques de l’UCSF ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension de ce qui se passe dans l’oreille interne lors d’une perte auditive, jetant ainsi les bases de la prévention de la surdité.

La recherche, publiée le 22 décembre 2023 dans le Journal d’investigation clinique, relie les études animales sur la perte auditive à un type rare de surdité héréditaire chez l’homme. Dans les deux cas, les mutations du gène TMTC4 déclenchent un effet domino moléculaire connu sous le nom de réponse protéique non pliée (UPR), conduisant à la mort des cellules ciliées de l’oreille interne.

Curieusement, la perte auditive due à une exposition à un bruit intense ou à des médicaments tels que le cisplatine, une forme courante de chimiothérapie, provient également de l’activation de l’UPR dans les cellules ciliées, ce qui suggère que l’UPR peut être à l’origine de plusieurs formes différentes de surdité.

Il existe plusieurs médicaments qui bloquent l’UPR – et arrêtent la perte auditive – chez les animaux de laboratoire. Selon les chercheurs, les nouveaux résultats plaident en faveur du test de ces médicaments chez les personnes risquant de perdre l’audition.

“Des millions d’adultes américains perdent leur audition chaque année à cause de l’exposition au bruit ou du vieillissement, mais ce qui n’allait pas reste un mystère”, a déclaré Dylan ChanMD, PhD, co-auteur principal de l’article et directeur du Centre de communication pour enfants (CCC) dans le département d’oto-rhino-laryngologie de l’UCSF. « Nous disposons désormais de preuves solides que TMTC4 est un gène de la surdité humaine et que l’UPR est une véritable cible pour prévenir la surdité. »

Comment les cellules ciliées de l’oreille s’autodétruisent

En 2014, Elliott SherrMD, PhD, directeur du Programme de recherche sur le développement du cerveau de l’UCSFmembre du corps professoral de Institut UCSF pour la génétique humaine, et co-auteur principal de l’article, a remarqué que plusieurs de ses jeunes patients atteints de malformations cérébrales présentaient tous des mutations de TMTC4. Mais les études en laboratoire sur ce gène ont rapidement présenté une énigme.

“Nous nous attendions à ce que les souris porteuses de mutations TMTC4 présentent très tôt de graves anomalies cérébrales, comme ces patients pédiatriques, mais à notre grande surprise, elles semblaient normales au début”, a déclaré Sherr. « Mais à mesure que ces animaux grandissaient, nous avons constaté qu’ils ne sursautaient pas en réponse au bruit fort. Ils étaient devenus sourds après avoir grandi.

Sherr s’est associé à Chan, un expert de l’oreille interne, pour étudier ce qui arrivait aux souris, ce qui ressemblait à une version accélérée de la perte auditive liée à l’âge chez l’homme. Ils ont montré que les mutations du TMTC4 amorçaient les cellules ciliées de l’oreille à s’autodétruire et que le bruit fort faisait la même chose. Dans les deux cas, les cellules ciliées ont été inondées d’un excès de calcium, perturbant l’équilibre des autres signaux cellulaires, y compris l’UPR.

Mais ils ont découvert qu’il existait un moyen d’arrêter cela. L’ISRIB, un médicament développé à l’UCSF pour bloquer le mécanisme d’autodestruction de l’UPR en cas de traumatisme crânien, a empêché les animaux exposés au bruit de devenir sourds.

Le premier gène de surdité humaine adulte

En 2020, des scientifiques de Corée du Sud, dirigés par Bong Jik Kim, MD, PhD, ont relié les découvertes de Chan et Sherr en 2018 aux mutations génétiques qu’ils ont trouvées chez deux frères et sœurs qui perdaient l’audition au milieu de la vingtaine. Les mutations étaient dans TMTC4 et correspondaient à ce que Chan et Sherr avaient vu chez les animaux, bien qu’elles soient distinctes de celles des patients en neurologie pédiatrique de Sherr.

S’il existe un moyen d’empêcher la mort des cellules ciliées, c’est ainsi que nous pourrons prévenir la perte auditive.

“Il est rare de relier aussi rapidement les études sur les souris aux humains”, a déclaré Sherr. « Grâce à nos collaborateurs coréens, nous avons pu prouver plus facilement la pertinence de notre travail pour les nombreuses personnes qui deviennent sourdes au fil du temps. »

Kim, oto-rhino-laryngologiste au Collège de médecine de l’Université nationale de Chungnam (Corée), a facilité l’expédition des cellules de ces patients vers l’UCSF. Sherr et Chan ont testé l’activité UPR de ces cellules et ont découvert qu’en effet, cette saveur de mutation TMTC4 activait la voie destructrice de l’UPR dans un contexte humain.

Lorsque Chan et Sherr ont muté TMTC4 uniquement dans les cellules ciliées de souris, celles-ci sont devenues sourdes. Lorsqu’ils ont muté TMTC4 dans des cellules provenant d’individus de la famille coréenne qui n’étaient pas devenus sourds, et dans des lignées cellulaires humaines de laboratoire, l’UPR a poussé les cellules à s’autodétruire. TMTC4 était plus qu’un gène de surdité chez la souris : c’était aussi un gène de surdité chez l’homme.

Traduire une découverte pour prévenir la surdité

Comprendre les mutations de TMTC4 offre aux chercheurs une nouvelle façon d’étudier la surdité progressive, car elle est essentielle au maintien de la santé de l’oreille interne de l’adulte. Les mutations imitent les dommages causés par le bruit, le vieillissement ou des médicaments comme le cisplatine.

Les chercheurs envisagent un avenir dans lequel les personnes qui doivent prendre du cisplatine ou qui doivent être exposées à des bruits forts dans le cadre de leur travail prendront un médicament qui amortit l’UPR et empêche les cellules ciliées de dépérir, préservant ainsi leur audition.

La science suggère également que l’UPR pourrait être ciblée dans d’autres contextes où les cellules nerveuses sont submergées et meurent, y compris dans des maladies longtemps considérées comme incurables, comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Lou Gehrig.

“S’il existe un moyen d’empêcher la mort des cellules ciliées, c’est ainsi que nous pourrons prévenir la perte auditive”, a déclaré Chan.