Un médicament sénolytique peut déjà être dans la clinique

Des chercheurs publiant dans Vieillissement ont enquêté l’acide zolédronique, médicament déjà utilisé pour protéger les os et lutter contre l’ostéoporose, pour son activité contre la sénescence cellulaire.

Un médicament approuvé avec des effets établis

Le zolédronate a déjà été approuvé par la FDA pour une utilisation clinique, car il est prescrit depuis plus de deux décennies pour prévenir les fractures osseuses chez les personnes vulnérables. [1]. Alors que des recherches antérieures ont montré que le zolédronate est associé à une réduction de la mortalité toutes causes confondues [2]et qu’il s’est avéré qu’il ralentissait le vieillissement des mouches des fruits, une méta-analyse a remis ces résultats en question [3]. Par conséquent, déterminer ce que le zolédronate fait et ne fait pas dans le corps humain est devenu un sujet de recherche.

Ces chercheurs notent que certains des avantages observés dans les études précédentes correspondent à ceux des sénolytiques. Par conséquent, ils ont tourné leur regard dans cette direction, essayant de déterminer si le zolédronate lui-même appartient à cette catégorie.

Élimination sélective des cellules sénescentes

Pour leur expérience in vitro, les chercheurs ont utilisé un choix standard de cellules sénescentes : des fibroblastes pulmonaires humains (IMR90) rendus sénescents par une exposition à l’étoposide. Ces cellules, ainsi qu’un groupe témoin d’IMR90 non sénescentes, ont été exposées au zolédronate à diverses concentrations. Les résultats ont montré une activité sénolytique significative et hautement sélective : le zolédronate a éliminé préférentiellement les cellules sénescentes tout en laissant les cellules normales pratiquement intactes.

Les chercheurs ont confirmé ces résultats dans un échantillon de cellules embryonnaires murines génétiquement sujettes à la sénescence et les ont comparées à un groupe témoin, et les résultats étaient similaires.

Bénéfices chez les animaux vivants

L’expérience suivante impliquait des souris de type sauvage, naturellement âgées. Des souris âgées de 24 mois qui avaient été traitées avec du zolédronate pendant huit semaines ont été comparées à un groupe témoin non traité et ont reçu trois épreuves physiques distinctes ainsi que des tests protéiques pour les composants SASP.

Dans les deux défis physiques liés à l’endurance du temps de suspension et de la course sur tapis roulant, les souris traitées au zolédronate semblaient mieux performer, mais les résultats n’atteignaient pas le niveau de signification statistique. Cependant, dans le test de force de préhension, les résultats étaient statistiquement significatifs : les souris traitées avaient des préhensions plus fortes. Les quatre protéines SASP testées étaient significativement diminuées dans les groupes traités.

Les effets sur les os ont également été testés, et les résultats physiques n’ont pas été surprenants : le zolédronate fonctionne sur les souris comme il est prescrit pour fonctionner chez les humains, réduisant les effets des ostéoclastes destructeurs d’os. Fait intéressant, cependant, les chercheurs ont trouvé un groupe de cellules pré-ostéoclastiques qui présentaient des marqueurs significatifs de sénescence et qui étaient éliminées par le zolédronate. Ces résultats suggèrent que l’activité sénolytique est une grande partie de la raison pour laquelle le zolédronate fonctionne pour son application prescrite. Le premier médicament sénolytique est peut-être déjà en clinique depuis des décennies.

Approuvé cliniquement, avec des mises en garde

Le zolédronate est toujours un médicament d’ordonnance avec effets secondaires connus, et les doses et les méthodes d’administration appropriées pour éliminer d’autres populations de cellules sénescentes peuvent être totalement différentes de ses prescriptions actuelles pour la protection des os et le traitement du cancer. Des volontaires humains doivent être recrutés pour déterminer s’il existe des doses appropriées de zolédronate qui peuvent éliminer d’autres populations de cellules sénescentes qui s’accumulent avec l’âge. Il peut également être possible de développer un médicament différent qui cible spécifiquement les cellules sénescentes pré-ostéoclastiques et qui a moins d’effets secondaires.

Littérature

[1] Reid, IR, Green, JR, Lyles, KW, Reid, DM, Trechsel, U., Hosking, DJ, … & Eriksen, EF (2020). Zolédronate. Os, 137115390.

[2] Lyles, KW, Colón-Emeric, CS, Magaziner, JS, Adachi, JD, Pieper, CF, Mautalen, C., … & Boonen, S. (2007). Acide zolédronique et fractures cliniques et mortalité après fracture de hanche. Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, 357(18), 1799-1809.

[3] Cummings, SR, Lui, LY, Eastell, R. et Allen, IE (2019). Association entre les traitements médicamenteux des patients atteints d’ostéoporose et les taux de mortalité globale : une méta-analyse. JAMA médecine interne, 179(11), 1491-1500.